L'immunothérapie a connu un grand succès clinique, mais la plupart des patients ne parviennent pas à tirer un bénéfice clinique durable du traitement. Les cellules T cytotoxiques (CTL) sont des cellules effectrices clés de la réponse immunitaire antitumorale et elles reconnaissent spécifiquement les cellules tumorales grâce à l'interaction du récepteur des cellules T (TCR) avec le complexe majeur d'histocompatibilité peptidique (MHC). Les CTL libèrent des particules cytotoxiques contenant de la perforine et des granzymes pour induire l'apoptose dans les cellules cibles. Ainsi, les cellules cancéreuses développent généralement plusieurs mécanismes pour éviter la reconnaissance et la destruction médiées par les CTL. Parmi les mécanismes connus figurent la régulation négative des voies de présentation des antigènes et la régulation positive des molécules immunosuppressives telles que PD-L1 et SERPINB9. De plus, les CTL libèrent des cytokines telles que le TNF et l'IFN pour tuer les cellules tumorales. Cependant, les mécanismes moléculaires de la façon dont les cellules tumorales tolèrent la destruction médiée par les cytokines ne sont pas clairs.
Le 27 juillet 2023, l'équipe de Pan Deng de la faculté de médecine de l'université Tsinghua, l'équipe de Zeng Zexian du Centre de biologie quantitative (CQB) de l'université de Pékin et le Centre conjoint des sciences de la vie de l'université de Pékin-Tsinghua, en collaboration avec l'équipe de Wang Fubing de l'hôpital Zhongnan de l'université de Wuhan, ont publié un article dans la revue Cell Metabolism intitulé : La glycolyse aérobie tumorale confère La glycolyse aérobie tumorale confère une évasion immunitaire en modulant la sensibilité à la destruction par les témoins médiée par les cellules T via le TNF .
L’étude a révélé que l’inhibition de la glycolyse tumorale et du transporteur de glucose 1 (Glut1) améliore la destruction des cellules tumorales par les cellules T cytotoxiques (CTL).
D'un point de vue mécaniste, l'inactivation de Glut1 entraîne une augmentation des niveaux de phosphorylation oxydative tumorale (OXPHOS), ce qui entraîne la production d'oxydes réactifs (ROS) en excès, ce qui favorise la mort cellulaire induite par le TNF. Une variété de cellules tumorales de souris pourraient être rendues plus sensibles à l'immunité antitumorale par l'inhibiteur spécifique de Glut1-BAY-876. De plus, l'inhibition de Glut1 a eu relativement peu d'effet sur la fonction CTL en raison de la forte expression d'une autre protéine de transport du glucose, Glut3, dans les CTL. Ainsi, cibler Glut1 offre une nouvelle idée thérapeutique pour l'immunothérapie tumorale.
L'équipe a d'abord effectué un criblage CRISPR-Cas9 à l'échelle du génome pour les gènes résistants à la destruction médiée par CTL dans la lignée cellulaire de cancer du poumon de souris LLC et la lignée cellulaire de cancer du pancréas Panc02. Le criblage a révélé une diminution significative de l'abondance de sgRNA des gènes clés ciblant la glycolyse, tels que Slc2a1 (Glut1), Gpi1, Pkm et Ldha, révélant le rôle essentiel de la voie glycolytique des cellules tumorales dans la régulation de la résistance tumorale à la destruction par CTL. En intégrant plusieurs ensembles de données sur des cellules individuelles humaines et des expériences d'immunofluorescence, il a été découvert que Glut1 était plus fortement exprimé dans les cellules tumorales, tandis que les cellules immunitaires surexprimaient sélectivement Glut3 pour l'absorption du glucose. Par conséquent, l'équipe de recherche a choisi Glut1 comme cible potentielle pour cibler spécifiquement la voie glycolytique dans les cellules tumorales pour une étude plus approfondie.
L'équipe a découvert que le phénotype de sensibilité à la destruction des CTL résultant de l'inactivation de Glut1 ne dépend pas du contact direct entre les cellules tumorales et les cellules T, ce qui implique que Glut1 est impliqué dans la régulation de la tolérance des cellules tumorales à la destruction des cytokines libérées par CTL. Grâce à une série d'expériences biochimiques et cellulaires, l'équipe a démontré que la déficience de Glut1 entraînait une augmentation significative de la mort des cellules tumorales induite par le TNF. Mécaniquement, l'inhibition de Glut1 a conduit à une augmentation significative des niveaux de phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) et à la génération de grandes quantités d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), dont l'accumulation dans la cellule a conduit à la régulation négative des niveaux de c-Flip, ce qui a ensuite exacerbé l'apoptose induite par le TNF.
Enfin, dans divers modèles de tumeurs murines, l'équipe a découvert que l'inhibition de Glut1 n'avait aucun effet sur la croissance tumorale chez les souris immunodéficientes, mais inhibait la croissance tumorale chez les souris immunocompétentes, ce qui suggère que l'effet inhibiteur de la tumeur du ciblage de Glut1 dépend du système immunitaire adaptatif de l'hôte. Fait important, lorsque des cellules tumorales dépourvues de récepteur TNFa ont été utilisées, l'effet de l'inhibition de Glut1 conduisant à un ralentissement de la croissance tumorale a disparu en conséquence, ce qui suggère à nouveau que l'inhibition de Glut1 est étroitement liée à la voie tumorale du TNFa. L'équipe a également analysé les ensembles de données d'essais cliniques et la base de données TCGA des patients traités par blocage du point de contrôle immunitaire (ICB) et a découvert qu'une faible expression de la signature glycolytique/Glut1 était associée à une meilleure réponse à l'ICB.
Dans l'ensemble, cette étude rapporte un nouveau mécanisme de glycolyse des cellules tumorales impliqué dans la régulation de la sécrétion par CTL de la destruction médiée par le TNF, et identifie Glut1 comme une cible glycolytique préférée des cellules tumorales, fournissant de nouvelles perspectives pour améliorer le taux de réponse des thérapies existantes et développer de nouvelles immunothérapies.
Lijian Wu, doctorante au département de médecine fondamentale de la faculté de médecine de l'université Tsinghua, est la première auteure de l'étude. Deng Pan, de la faculté de médecine de l'université Tsinghua, Zeng Zexian, du centre de biologie quantitative de l'université de Pékin, et Wang Fubing, de l'hôpital Zhongnan de l'université de Wuhan, sont les coauteurs correspondants.
