Jie Hong, Haoyan Chen et Ruixin Liu de l'Université Jiao Tong de Shanghai ont publié un article de recherche intitulé « La perturbation du métabolisme des sphingolipides médiés par CerS par une carence en FTO aggrave la colite ulcéreuse » en ligne dans Gut. L'étude a révélé que la carence en FTO aggrave la colite ulcéreuse en perturbant le métabolisme des sphingolipides médiés par CerS. L'étude a révélé une régulation négative de FTO dans les cohortes internes et externes de patients atteints de CU. Le traitement par DSS a entraîné une dysrégulation de la flore intestinale, une infiltration accrue de macrophages pro-inflammatoires et une différenciation améliorée des cellules Th17 chez les souris Ftoflox/ flox;Villin-cre.
Le déficit en FTO a entraîné une augmentation de la modification m6A de CerS6, le gène codant la céramide synthétase, et une diminution de la stabilité de l'ARNm, conduisant à une régulation négative de CerS6 et à une accumulation de S1P dans les IEC. Par la suite, la sécrétion de S1P par les IEC a déclenché la sécrétion de protéine amyloïde A sérique 1/3 par les macrophages pro-inflammatoires, ce qui a finalement induit la différenciation des cellules Th17. De plus, grâce à une analyse bioinformatique et à une validation expérimentale, les auteurs ont découvert que les patients atteints de CU avec une expression FTO plus faible pourraient avoir une meilleure réponse au traitement par vedolizumab. En conclusion, la régulation négative de FTO favorise la CU en diminuant l'expression de CerS6, conduisant à une augmentation de l'accumulation de S1P dans les IEC et à une aggravation de la colite par un mécanisme dépendant de m6A. Une expression FTO plus faible chez les patients atteints de CU peut améliorer leur réponse au traitement par vedolizumab.
Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) désignent un groupe de maladies inflammatoires chroniques de cause inconnue, notamment la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC). Les patients atteints de CU présentent un risque plus élevé de développer un cancer du côlon. Le développement de la CU est influencé par divers facteurs, notamment la susceptibilité génétique d'un individu, les facteurs environnementaux et la régulation épigénétique. Des études récentes ont souligné le rôle important de la régulation épigénétique dans la pathogenèse de la CU.
m6 A est une modification épigénétique largement distribuée et abondante des ARNm qui joue un rôle important dans divers processus biologiques, notamment la réponse au choc thermique, la différenciation cellulaire et le métabolisme de l'ARN. La modification m6 A des ARNm est catalysée par le complexe méthyltransférase, qui se compose de trois facteurs de transcription majeurs : la méthyltransférase-like 3 (METTL3), METTL14 et la protéine associée à la tumeur de Wilms (WTAP). Cette modification est supprimée par deux enzymes déméthylantes : la protéine liée à la masse grasse et à l'obésité (FTO) et l'homologue 5 d'AlkB (ALKBH5). Diverses études ont montré que la modification m6 A est impliquée dans la pathogenèse de la CU. Plus précisément, l'inactivation de METTL14 dans les cellules T entraîne une dysrégulation des cellules Treg et une colite spontanée. De plus, la suppression de METTL3 médiée par Foxp3- dans les cellules Treg a augmenté les réponses Th1 et Th17. Cependant, le rôle d'autres membres de la modification m6 A dans la progression de la CU est inconnu.
Diagramme du modèle de mécanisme (Figure de Gut)
La céramide synthétase 6 (CerS6) est fortement exprimée dans l'intestin et le système immunitaire et est une enzyme qui produit préférentiellement des céramides C16 -. Les souris déficientes en CerS6-dans différents modèles de maladies présentent différents schémas pathologiques. D'une part, le manque de CerS6 aggrave l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) chez la souris, et d'autre part, le manque de CerS6 réduit l'infiltration des macrophages dans un modèle d'obésité alimentaire. Il a été démontré que le métabolisme des sphingolipides joue un rôle dans la colite, et le lipide bioactif sphingosine-1-phosphate (S1P) émerge comme une nouvelle cible thérapeutique.
En général, les niveaux de S1P sont régulés par l'activité de deux enzymes (Sphk1 et Sphk2), qui catalysent la phosphorylation de la sphingomyéline, ou en contrôlant la quantité de sphingomyéline. Dans la famille des céramides synthases (CerS1-6), il a été rapporté que Cers2 et Cers6 régulent les niveaux de sphingomyéline dans le cerveau, les cellules musculaires lisses gastriques sénescentes et dans les niveaux de sphingomyéline inflammatoires du côlon induits par le sulfate de dextran sodique (DSS). Cependant, on ne sait pas si la modification m6 A affecte l'homéostasie des céramides et de la S1P.
Cette étude a examiné l'implication de la modification m6A chez les patients atteints de CU et a identifié un rôle protecteur pour FTO, qui a des implications biologiques, mécanistes et cliniques importantes pour la CU. Les auteurs ont étudié le rôle de la modification m6A médiée par FTO dans la stabilisation épigénétique de CerS6, une enzyme essentielle impliquée dans le métabolisme des sphingolipides, en soulignant le rôle critique des modifications de l'ecto-transcriptome m6A dans la CU et le métabolisme des sphingolipides. Cette étude a des implications pratiques pour la prise en charge clinique des patients atteints de CU et a le potentiel de fournir des approches nouvelles et innovantes pour les essais cliniques. L'évaluation des niveaux d'expression de FTO et des niveaux de métabolisme des sphingolipides est essentielle pour la prise en charge efficace des patients atteints de CU à l'aide de produits biologiques et de modulateurs S1PR.
