Ces dernières années, la mise en œuvre par la Chine du système MAH a également directement encouragé l'innovation de nouveaux médicaments. L'innovation biopharmaceutique chinoise bat son plein, et près de 3000 entreprises de biotechnologie s'orientent progressivement vers le statut de "détenteurs de certificat B" avec la promotion continue de projets de R&D. Le cdmo commandé par Mah (R&D plus production) est devenu une tendance irrésistible. La production commandée par MAH deviendra probablement le "prochain débouché" pour le développement rapide de l'industrie pharmaceutique chinoise !
Voici quelques liens importants dans le processus de coopération entre MAH et cdmo :
01 Audit sécurité
Cdmo est appelé "organisation de R & D et de production sous contrat", et c'est également une entreprise de R & D et de production commandée par des médicaments. Qu'il s'agisse d'un laboratoire de R&D, d'une usine de production ou d'un atelier de production, "la sécurité d'abord", et la sécurité est la bouée de sauvetage d'une entreprise. Mah devrait toujours accorder la priorité à la sécurité lors de l'audit des entreprises cdmo. Lorsque le MAH vérifie qu'il existe des risques potentiels pour la sécurité dans le laboratoire de R & D du cdmo, il proposera également de le laisser rectifier. Après tout, il n'y a pas de fondement à une mission sans sécurité. Une fois que les données de R & D sont perdues en raison de facteurs de sécurité tels que les incendies, les projets de R & D confiés et les énormes investissements seront également "emportés" ; Si les usines de production et les ateliers des entreprises cdmo présentent également des dangers cachés majeurs en matière de sécurité, de protection de l'environnement et de santé au travail (EHS), ils peuvent être sanctionnés par les services nationaux compétents, entraînant la fermeture, voire la faillite. MAH sera également incapable de fournir des approvisionnements stables et l'entreprise perdra plus que le gain.
02 Audit qualité
L'audit qualité est une étape clé pour déterminer si MAH et cdmo coopèrent. Mah et cdmo ont trois états de capacité. Premièrement, MAH et cdmo sont forts. Les systèmes des deux côtés sont sains et la combinaison de fort et de fort est la meilleure garantie de la qualité des médicaments. Deuxièmement, MAH est fort et cdmo est faible. Par exemple, certaines grandes entreprises avec une échelle de certificats confient à des institutions de R & D des cro pour développer de nouveaux produits; Troisièmement, MAH et cdmo sont faibles, donc la qualité des produits commandés est préoccupante. Le niveau d'audit de qualité reflète également pleinement si MAH peut superviser le niveau de cdmo.
Le premier type de MAH est fort et cdmo est fort. Les deux parties peuvent avoir beaucoup d'affaires et apprendre l'une de l'autre, mais c'est finalement au MAH de prendre des décisions. Après tout, MAH est la première personne responsable des accidents de produits ; Deuxièmement, MAH est fort et cdmo est faible. MAH peut entièrement trouver des problèmes grâce à l'audit, soit pas ce cdmo, soit l'aider à améliorer son niveau pour atteindre une qualité de produit confiée contrôlable ; Le troisième type de faiblesse de MAH et de cdmo peut inviter des tiers compétents à améliorer le niveau de supervision de MAH et le niveau de mise en œuvre du système qualité confié à cdmo.
En septembre 2021, la FDA a également adressé une lettre d'avertissement à une entreprise locale en raison de la surveillance défavorable de cdmo. À la mi-avril, la FDA a inspecté le laboratoire du cercle et a constaté qu'il manquait de supervision et de procédures appropriées pour gérer le cdmo pour la production, le conditionnement et la distribution des médicaments. Le cdmo n'a pas examiné les dossiers de production de lots pour la libération de chaque lot de produits prêts comme requis, et a également modifié les étiquettes des produits pharmaceutiques rappelés en raison du traitement des plaintes des consommateurs. La lettre d'avertissement de la FDA a rappelé au laboratoire du cercle la "supervision insuffisante" de cdmo, Ils devraient être "ultimement responsables des activités cGMP qu'ils exécutent".
03 Capacité de R & D et adéquation des capacités
Lorsque MAH coopère avec un cdmo, c'est souvent que ce cdmo a une forte capacité de R&D pour développer de tels produits et a des avantages sur les autres. Par exemple, MAH achète directement les produits du pipeline cdmo en cours de développement, ou cdmo se spécialise dans une cible de pointe, ou développe un certain type de médicaments de traitement de maladies qui s'adaptent au pipeline de vente MAH, ou des médicaments innovants, des médicaments me too, médicaments génériques et autres catégories, ainsi que cdmo en microsphères, liposomes, nanocristaux En bref, la capacité de R & D et la force de cdmo déterminent également la profondeur et la durée de la coopération entre MAH et cdmo. "Sans diamant, je n'ose pas entreprendre la recherche et le développement de la porcelaine."
Une autre raison pour laquelle MAH et cdmo peuvent coopérer est l'adéquation totale de la capacité du produit et de l'avantage des coûts. Cdmo doit disposer d'un atelier de production (ligne de production) pour la fabrication de ce produit. Après évaluation, il peut être produit en ligne. S'il s'agit d'un ingrédient actif avec un niveau OEB plus élevé, il est possible que cdmo ait un isolateur correspondant. Si la préparation ne peut pas être en ligne, telle qu'une injection stérile ou une aiguille de lyophilisation, peut-elle être évaluée pour utiliser un sac de préparation de solution jetable, deux ensembles d'équipements de sous-emballage, etc. Si la production est particulièrement importante ou si les variétés sont intensivement acheté à l'avenir, il est également nécessaire d'évaluer si cdmo a une capacité suffisante pour MAH. Du point de vue de l'offre d'assurance, lorsque MAH et cdmo signent l'accord de coopération R & D, ils doivent préciser dans l'accord comment cdmo garantira la capacité commerciale à l'avenir, comme la capacité qu'elle promet de libérer ou le nombre de lignes de production il construira pour répondre aux futurs besoins en volume des produits MAH. Bien sûr, à l'ère où la Chine est payée par les fonds nationaux d'assurance médicale, la manière d'obtenir des prix rentables est également un problème commun auquel MAH et cdmo devront faire face. Ce n'est qu'en élargissant le lot et en économisant chaque centime du coût qu'il est possible de rivaliser sur le marché pour obtenir le plus grand avantage concurrentiel, et il est également possible de survivre et de rire jusqu'au bout.
01 Mandat
Accord de recherche : lorsque MAH coopère avec cdmo au début, il s'agit souvent du développement de nouveaux produits, la signature d'un accord de recherche commandée est donc la première étape. Mah n'est le plus critique que lorsqu'il audite complètement cdmo. Mah audit peut soit avoir une équipe d'audit familiarisée avec la qualité de la R&D et la qualité de la production, soit inviter un tiers à auditer. Le système qualité R&D et l'intégrité des données du laboratoire R&D cdmo sont les deux aspects sur lesquels l'audit porte le plus. La qualité des produits de R & D doit être conforme aux exigences pertinentes de l'ICHQ10, du développement de médicaments, du transfert de technologie, de la production commerciale, du retrait de la liste des produits, de la conformité clinique aux BPC et de la gestion des médicaments des essais cliniques, suivie des BPF. Les éléments de gestion de la qualité (PQS) comprennent le système de surveillance de la performance des processus et de la qualité des produits, le système de correction et de prévention, le système de gestion du changement, la revue de direction et le renforcement de la qualité est la gestion des risques qualité et la gestion des connaissances. L'accord de recherche comprend principalement la portée de la recherche commandée, les droits et obligations des deux parties, les étapes de l'avancement de la recherche, les critères d'acceptation et les dépenses de R & D correspondantes payées. Progrès R&D et qualité ne sont pas antinomiques, et doivent se compléter. Un progrès sans qualité conduira à la désapprobation du projet par le pays, et le succès et la perte s'effondreront.
Accord de production : lorsque le développement du nouveau produit atteint le lot de validation du procédé, la coopération entre MAH et cdmo a atteint le stade de la commercialisation. L'accord de production commandé comprend principalement le nom et la spécification du produit commandé, les droits et obligations des deux parties, le prix unitaire du traitement commandé, etc. La considération la plus importante est de savoir si la capacité de cdmo peut répondre à la croissance annuelle prévue de MAH produits après leur approbation pour la liste. Les deux parties doivent avoir une discussion approfondie à cet égard. Cdmo aura également ses propres idées, ce qui assurera à MAH une production annuelle de base. Le prix unitaire du traitement confié doit être lié à la production annuelle, comme les produits d'injection, le lot de production de 100000 et 10000 n'augmentera pas beaucoup en coût, Les deux parties trouveront un équilibre acceptable entre la capacité de production et le prix unitaire. En plus du lot de validation de processus, l'accord de production comportera également des essais pilotes préliminaires, des lots d'ingénierie, etc., et il y aura une production dynamique par lots pour répondre à l'enregistrement et à la vérification du site de production. À ce stade, les deux parties doivent déterminer s'il convient de "combiner les deux en un" avec l'inspection de conformité aux BPF. Après tout, selon la réglementation en vigueur, le lot d'inspection dynamique peut être vendu après évaluation des risques.
Accord qualité : l'accord qualité correspondant sera signé qu'il s'agisse d'une commande de recherche et développement ou d'une commande de production. L'accord aura une gestion des numéros de version, et il pourra être révisé et mis à jour si nécessaire. L'accord de qualité sera requis lors de l'inspection des licences de production B et C, du site d'enregistrement et de développement du médicament, du site d'enregistrement et de production et de l'inspection de conformité aux BPF. Veillez simplement à ne pas avoir deux versions de l'accord en même temps, mais seule la version en vigueur actuelle peut être fournie. L'accord de qualité peut être rédigé et révisé en référence aux lignes directrices pour l'accord de qualité pour la production commandée de médicaments (version 2020) organisées par la State Food and Drug Administration en septembre 2020, qui sont utilisées pour guider et superviser le MAH et le cdmo dans l'accomplissement de leurs obligations d'assurance qualité des médicaments. La convention qualité précise en détail les différentes responsabilités qualité du titulaire et du mandataire. MAH ne confiera pas les obligations et les responsabilités qui ne peuvent être exécutées que par MAH à cdmo par le biais de l'accord de qualité. Le Cdmo ne doit pas reconfier la production, mais peut reconfier l'inspection s'il n'y a pas de conditions. Objectif de l'accord de qualité : changements de cdmo, déviations, comment oos/oot est géré et qui prend la décision finale ; Si l'inspection du produit fini (préparation) confiée est confiée à l'entreprise de production, toutes les conditions d'inspection doivent être réunies ; Si MAH doit envoyer du personnel à l'usine pour la supervision lors de la mise en service de la production ; Si les processus de sortie d'usine et de commercialisation des produits sont conformes et fluides.
02 Gestion documentaire
Mah est une licence de production a ou B, et le système de gestion de la qualité du titulaire doit être établi, tout d'abord, le système de gestion des documents de l'entreprise doit être établi ; L'entreprise de certification est un fabricant de médicaments, et le plus important est le système GMP. Il établit une structure de document similaire aux six systèmes de production, d'assurance qualité, de contrôle qualité, de stockage des matériaux, d'installations et d'équipements et d'étiquettes d'emballage de la FDA. En outre, le mandataire chargé par le titulaire de la communication et de la surveillance commerciales doit également ajouter les documents correspondants ; Cependant, le certificat B n'a pas de conditions de production de médicaments et n'a fondamentalement pas besoin d'établir les documents GMP du fabricant, mais les documents de gestion de la qualité correspondants du certificat B doivent être établis article par article en référence aux points d'inspection pour les titulaires d'une licence de mise sur le marché de médicaments ( Exposé-sondage); Si le certificat B est détenu par l'institution R&D, le certificat B doit également avoir son propre système de gestion de la qualité R&D.
Cdmo comprend la R & D confiée et la production confiée. La production confiée correspond à la licence de production C (production confiée), et la R&D confiée correspond au cro business. La recherche et le développement de médicaments innovants nécessitent généralement de la recherche fondamentale, de la recherche sur la formation de médicaments, des matières premières ou des solutions mères. Après avoir fait des préparations, la recherche pharmaceutique CMC, la recherche toxicologique pharmacologique, la recherche clinique et l'approbation pour la commercialisation sont nécessaires. À chaque étape, des documents de gestion de la qualité correspondants doivent être établis en fonction de la portée de la recherche, tels que le système BPL pour les expérimentations animales, le système GCP pour les essais cliniques et le système GMP de la validation des processus à la production commerciale. Mah doit être responsable de la gestion du cycle de vie complet des médicaments, de la commercialisation clinique et commerciale des médicaments et de la mise en place de GVP et GVP de pharmacovigilance clinique pour le traitement des effets indésirables et des plaintes post-commercialisation.
Ce qui suit est une liste de documents sur la recherche et le développement du système de qualité pharmaceutique et du système de documents GMP
Système qualité pharmaceutique R&D : comprenant les documents de gestion des processus R&D (SMP), qui servent à standardiser la gestion des projets R&D ; Gestion des opérations SMP, telles que la normalisation du personnel, des documents, de l'AQ, de l'équipement, des matériaux, du CQ, du système informatique, de l'EHS et d'autres modules commerciaux ; Le SOP de la technologie d'exploitation est utilisé pour normaliser l'opération expérimentale. Il comprend également des enregistrements et des formulaires, tels que des comptes standard, des enregistrements expérimentaux et des rapports expérimentaux. Enfin, le modèle d'enregistrement permet d'uniformiser la rédaction des supports de déclaration CTD.
Système documentaire GMP (entreprise de fabrication de médicaments) : il peut être divisé en trois niveaux. Les documents de niveau supérieur peuvent inclure un manuel de qualité, un document du propriétaire de l'usine, un manuel de pharmacovigilance, etc., les documents de niveau intermédiaire peuvent inclure des normes de gestion, des normes techniques, des normes de travail, et les documents de niveau inférieur peuvent être des SOP et des enregistrements correspondants. Parmi eux, un document de documents de gestion (y compris les enregistrements) est requis, y compris la rédaction, l'examen, l'approbation, la reproduction, l'émission, la formation, la mise en œuvre, l'annulation, la révision, le recyclage, la destruction, le stockage de documents, la sauvegarde, l'emprunt et d'autres activités, de sorte que afin d'assurer la traçabilité des documents.
02 Transfert de technologie
Qu'est-ce que le transfert de technologie ?
Dans les directives chinoises 2010 GMP (volume du système de gestion de la qualité), le transfert de technologie pharmaceutique fait référence au processus de transfert des connaissances, de la technologie et des produits et processus connexes des médicaments de la partie R & D ou du titulaire au destinataire. Dans le système de gestion de la qualité ICH Q10, le transfert de technologie fait référence au transfert de connaissances acquises dans la recherche et le développement et la production de produits et de processus au sein et entre les usines de production, qui a atteint l'objectif de la production de produits. Cette connaissance jette les bases du processus de production, de la stratégie de contrôle, de la méthode de validation des processus et de l'amélioration continue.
Mah et cdmo peuvent avoir plusieurs formes de transfert de technologie. Premièrement, MAH lui-même est une institution de recherche et développement, qui est actuellement encouragée par l'État et la forme la plus b-certificat à ce stade. Si les nouveaux produits sont développés par leurs propres institutions de R & D, ils doivent transférer la technologie aux fabricants de cdmo. Deuxièmement, MAH lui-même n'a ni R & D ni production. Ces entreprises sont souvent créées par des vendeurs ou transformées à partir d'entreprises commerciales pharmaceutiques et d'industries non pharmaceutiques. La R&D des nouveaux produits est confiée à un cro, et la production est confiée à cdmo. De cette manière, la technologie de la société cro doit être transférée à l'usine de production cdmo. Troisièmement, MAH n'a ni R & D ni production, et la R & D et la production de nouveaux produits sont toutes entreprises par des entreprises cdmo. Ainsi, le transfert de technologie au sein du cdmo doit être assuré par les institutions de R&D et les industriels. Quatrièmement, MAH lui-même est un certificat, et il existe également des institutions de R & D. Un certificat peut être développé par les institutions de R & D en interne, puis la technologie interne est transférée à l'usine de production interne, et la technologie de l'usine de production interne est transférée à l'usine de production cdmo. Il devrait y avoir d'autres formes de transfert de technologie, ce qui n'est plus exhaustif.
Le transfert de technologie comprend généralement les processus de transfert suivants : premièrement, MAH et cdmo signent un accord de confidentialité technologique ; Les deux parties mettent en place une équipe de projet et formulent un plan de projet ; Comparer et évaluer l'écart entre les conditions de production des deux parties, et mettre en œuvre l'analyse et le contrôle des risques ; Le cédant doit produire les données techniques (y compris le processus technique et la méthode d'analyse), et la partie destinataire doit rédiger des documents, des enregistrements et des schémas tels que des procédures de processus et des normes de qualité, qui doivent être examinés et approuvés conjointement par les deux parties ; Ensuite, vous pouvez confirmer les matériaux requis pour le transfert, y compris l'audit du fournisseur, l'achat, la passation de la commande et l'arrivée finale des matériaux ; Terminer le transfert des méthodes analytiques (y compris comparaison, vérification/confirmation partielle, revalidation, exemption, etc.) avant le transfert de processus ; Entrez ensuite dans le processus "re" développement, tel qu'un test à petite échelle, un test pilote, un lot à grande échelle, un lot d'ingénierie, etc. Avant la validation du processus du produit, il est nécessaire de confirmer si les installations et équipements de l'usine, la stérilisation, la filtration, le processus aseptique (remplissage simulé, scellage, etc.), le système informatisé, etc. ont passé la validation et répondent aux conditions de validation du processus ; Effectuer une évaluation des risques sur les produits colinéaires et effectuer une vérification du nettoyage lorsque nécessaire ; La dernière partie importante est la validation du processus, l'inspection de la stabilité, etc. Mah et cdmo complètent, examinent et approuvent conjointement toutes les évaluations et tous les rapports ; Remplir le rapport sommaire sur le transfert de technologie et mettre fin au projet de transfert de technologie.
01 Fonctionnement normal du système
Après le transfert de technologie réussi de MAH et de cdmo, les nouveaux produits peuvent être soumis à la vérification d'enregistrement du site de développement et du site de production du Bureau national, ou le Bureau provincial de liaison "deux en un" peut passer l'inspection de conformité aux BPF. MAH obtient la licence de production A ou B, cdmo obtient la licence de production C et les deux parties entrent dans l'opération de production quotidienne de la Commission. Pour assurer le fonctionnement normal et bon du système de gestion de la qualité des deux parties, il est nécessaire de gérer les changements, les écarts, les oos/oot et CAPA des deux parties, et d'améliorer et d'améliorer en permanence le niveau de gestion de la qualité des deux parties.
Gestion du changement : le MAH est le sujet responsable du changement et doit évaluer de manière exhaustive l'impact du changement sur la sécurité, l'efficacité et la contrôlabilité de la qualité des médicaments conformément aux dispositions pertinentes du Bureau national. MAH et cdmo doivent établir des procédures de contrôle des modifications. Le niveau de risque des changements liés aux produits confiés doit être évalué par le MAH, et cdmo doit être évalué par le MAH et examiné par écrit et approuvé par les deux parties avant que le changement ne soit mis en œuvre. S'il doit être déposé auprès du Bureau provincial ou approuvé par le CDE du Bureau national, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit soumettre les documents de candidature pour l'étude de changement après avoir entièrement modifié l'étude conformément aux lois et réglementations pertinentes, telles que les directives techniques pour l'étude du changement des médicaments chimiques répertoriés, de la médecine traditionnelle chinoise et des produits biologiques