Le carcinome rénal à cellules claires (RCC) est une tumeur maligne courante dont l'incidence a considérablement augmenté au cours des deux dernières décennies. Le carcinome rénal à cellules claires (RCCcc) est le sous-type histologique le plus courant, représentant environ 75 % de tous les cas de RCC. Même avec des méthodes de détection précoce améliorées, environ 30 % des patients diagnostiqués avec un RCC présentent déjà des métastases à distance, tandis que 30 % des patients atteints d'un RCC local ou localement avancé évoluent vers un RCC métastatique après une intervention chirurgicale.
Malheureusement, même avec une thérapie ciblée et une immunothérapie, le taux de survie à 5- ans des patients atteints de RCC métastatique est inférieur à 10 %. Par conséquent, une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires à l'origine des métastases du RCC est essentielle pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques et améliorer le pronostic global des patients.
Français Récemment, des chercheurs de la Southern Medical University ont publié un article intitulé « CircPPAP2B contrôle les métastases du carcinome rénal à cellules claires via l'épissage alternatif dépendant de HNRNPC et le ciblage de l'axe miR-182-5p/CYP1B1 » dans Molecular Cancer. épissage alternatif dépendant de HNRNPC et ciblage de l'axe miR-182-5p/CYP1B1 » dans Molecular Cancer, qui révèle que CircPPAP2B contrôle les métastases du carcinome rénal à cellules claires via l'épissage alternatif dépendant de HNRNPC et le ciblage de l'axe miR-182-5p/CYP1B1. métastase du carcinome rénal à cellules claires.
Le carcinome à cellules rénales est l'une des tumeurs malignes les plus courantes dans le monde. Les métastases sont la principale cause de décès liés au cancer du rein. Les ARN circulaires (circRNA) sont une classe d'ARN non codants qui sont apparus comme d'importants régulateurs des métastases cancéreuses. Cependant, les rôles fonctionnels et les mécanismes de régulation des circRNA dans les métastases du RCC restent largement inconnus.
Les chercheurs ont utilisé le séquençage d'ARN à haut débit pour analyser les profils d'expression des circARN et des ARNm dans les lignées cellulaires de carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) hautement et moins invasives. Des expériences fonctionnelles ont été réalisées pour révéler le rôle régulateur de circPPAP2B dans la prolifération et la capacité métastatique des cellules ccRCC. Les mécanismes moléculaires par lesquels circPPAP2B favorise les métastases du ccRCC ont été élucidés par ARN pull-down, spectrométrie de masse, immunoprécipitation par méthylation d'ARN (MeRIP), immunoprécipitation d'ARN (RIP), co-immunoprécipitation (CoIP), séquençage d'ARN de nouvelle génération et dosages de double luciférase.
Dans cette étude, les chercheurs décrivent un ARN circulaire nouvellement identifié, circPPAP2B, qui est surexprimé dans les cellules ccRCC hautement invasives, comme déterminé par un séquençage avancé d'ARN à haut débit. De plus, les chercheurs ont observé que circPPAP2B était élevé dans les tissus ccRCC, en particulier dans les tissus ccRCC métastatiques, et ont découvert qu'il était associé à un mauvais pronostic. Des expériences fonctionnelles ont montré que circPPAP2B stimulait positivement la prolifération et la capacité métastatique des cellules ccRCC.
Mécaniquement, circPPAP2B interagit avec HNRNPC de manière dépendante de m6a et favorise la translocation nucléaire de HNRNPC. La relocalisation subcellulaire dépend de l'ubiquitination non dégradable de HNRNPC et de la stabilisation du complexe ternaire HNRNPC/Vimentine/Importine 7. De plus, les chercheurs ont découvert que circPPAP2B régule l'interaction de HNRNPC avec les facteurs d'épissage, PTBP1 et HNPNPK, et régule l'épissage sélectif du pré-ARNm. Enfin, cette étude a démontré que circPPAP2B agissait comme une éponge à miARN pour se lier directement à miR-182-5p et augmenter l'expression de CYP1B1 dans le ccRCC.
Tableau récapitulatif des mécanismes
Image de : https://doi.org/10.1186/s12943-023-01912-w
Dans l'ensemble, cette étude démontre que circPPAP2B joue un rôle important dans les métastases du ccRCC. La régulation positive des niveaux d'expression de circPPAP2B entraîne les métastases par plusieurs voies. Tout d'abord, circPPAP2B interagit directement avec HNRNPC d'une manière dépendante de m6a. Cette interaction favorise la translocation nucléaire de HNRNPC en coordonnant l'ubiquitination non dégradable de HNRNPC et en améliorant la stabilité du complexe ternaire HNRNPC/Vimentine/Importine 7.
De plus, circPPAP2B recrute les facteurs d'épissage PTBP1 et HNPNPK pour superviser la régulation de l'épissage sélectif du pré-ARNm. Deuxièmement, circPPAP2B agit comme une éponge à miARN, formant une liaison directe à miR-182-5p et régulant l'expression de CYP1B1 dans le ccRCC. Les résultats de cette étude fournissent une compréhension complète des voies mécanistiques complexes orchestrées par circPPAP2B, y compris l'épissage alternatif dépendant de hnrnpc et l'axe miR-182-5p/CYP1B1. Ces résultats soulignent le potentiel de circPPAP2B en tant que cible thérapeutique prometteuse pour contrôler les métastases du ccRCC.
