Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'Université de l'Illinois et de Roche Suisse rapportent avoir trouvé un moyen pour que les médicaments antimicrobiens pénètrent la membrane externe pratiquement impénétrable de Pseudomonas aeruginosa. En bombardant Pseudomonas aeruginosa de centaines de composés et en utilisant l'apprentissage automatique pour déterminer les propriétés physiques et chimiques de ces molécules à mesure qu'elles s'accumulent dans son corps, ils ont découvert comment pénétrer la membrane externe de cette bactérie. Ils ont utilisé ces informations pour convertir des médicaments antimicrobiens qui étaient auparavant inactifs contre Pseudomonas aeruginosa en médicaments actifs contre elle. Les résultats ont été publiés en ligne le 22 novembre 2023 dans la revue Nature sous le titre « L'accumulation indépendante des porines dans Pseudomonas permet la découverte d'antibiotiques ».
Paul Hergenrother, auteur correspondant de l'étude et professeur de chimie à l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, a déclaré : « Le Pseudomonas reste l'infection bactérienne Gram-négative la plus difficile à traiter, et le traitement des infections Gram-négatives en général est très difficile. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis n'a pas approuvé de nouvel antibiotique contre les bactéries Gram-négatives depuis plus de 50 ans. »
Les bactéries Gram-négatives et Gram-positives ont des parois cellulaires de composition différente. Emily Geddes de l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, première auteure de l'étude, a déclaré que Pseudomonas aeruginosa possède une membrane externe compacte qui est chargée négativement. « Cela rend difficile le passage d'autres molécules par diffusion passive. »
Selon Geddes, Pseudomonas aeruginosa possède également d'autres défenses, notamment des porines hautement spécialisées qui lui permettent d'introduire des nutriments spécifiques tout en en empêchant d'autres d'entrer, et des pompes d'efflux qui expulsent les composés indésirables du corps. Pseudomonas aeruginosa possède 12 pompes d'efflux, explique Geddes. « Cela confère vraiment une diversité de mécanismes de résistance que certaines autres espèces bactériennes n'ont pas. » Notre objectif, dit-elle, « est essentiellement de tester une série de composés pour voir quels types de molécules pénètrent dans cette cellule bactérienne et y restent, et, espérons-le, d'en tirer des principes de conception. »
Hergenrother a déclaré que les premières recherches sur Pseudomonas aeruginosa se sont concentrées sur les antibiotiques, testant ceux qui pouvaient tuer ou affaiblir la bactérie.
« Nous avons adopté une approche différente : nous avons testé une gamme de composés non antibiotiques et avons suivi ceux qui s'accumulaient dans le corps. Nous avons ensuite utilisé l'apprentissage automatique pour comprendre les caractéristiques chimiques communes de ces accumulations », explique-t-il.
Cette approche a révélé, entre autres caractéristiques, que les composés ayant des surfaces chargées positivement et les composés ayant une plus grande surface de donneurs de liaisons hydrogène étaient plus susceptibles de s'accumuler dans P. aeruginosa, a déclaré Geddes, et que ces composés « peuvent former une brèche dans la membrane externe de la bactérie, la déstabilisant et laissant passer d'autres substances ».
Image de Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
Une fois qu’ils ont su quelles caractéristiques un composé doit posséder pour pénétrer dans Pseudomonas aeruginosa, ces auteurs ont choisi de tester ces règles en adaptant un antibiotique existant, l’acide fusidique (AF), dans lequel l’acide fusidique est utilisé pour traiter les infections bactériennes à Gram positif mais n’a aucune activité contre les bactéries à Gram négatif. Ils ont modifié le médicament en construisant une forme dérivée de celui-ci, appelée médicament précurseur d’AF (promédicament d’AF), qui intègre les caractéristiques trouvées dans l’exercice d’apprentissage automatique.
Geddes a déclaré que l'expérience avait été un succès. Elle a déclaré : « À mesure que la charge positive augmentait et que la surface du donneur de liaison hydrogène augmentait, nous avons observé une augmentation correspondante de l'accumulation du promédicament FA dans Pseudomonas aeruginosa. Avec ces changements, nous avons constaté une augmentation de l'activité de 64-fois. »
Hergenrother a déclaré : « L'AF seul n'a aucune activité contre Pseudomonas aeruginosa. Par conséquent, le fait de pouvoir construire ce médicament précurseur de l'AF est une démonstration convaincante de ces règles. »
Selon Geddes, ce médicament précurseur de FA ne serait probablement pas un candidat à lui seul pour une utilisation contre les infections à Pseudomonas. Cependant, les principes appris dans cette nouvelle étude aideront à concevoir de nouveaux composés pour lutter contre ces infections dangereuses et résistantes aux médicaments.
