Les cellules cancéreuses détournent les processus biologiques normaux pour proliférer. Par exemple, les tumeurs stimulent la création de nouveaux vaisseaux sanguins, construisant ainsi des « autoroutes » pour acheminer les nutriments. Il y a plusieurs décennies, les scientifiques savaient que le cancer pouvait s'infiltrer dans les vaisseaux sanguins, mais ce n'est qu'il y a quelques années que des scientifiques de la faculté de médecine de l'université de Stanford et leurs collègues ont découvert que les tumeurs non seulement profitent du système d'« autoroutes » qu'elles ont construit dans le corps, mais qu'elles peuvent également l'infiltrer et utiliser son « système de télécommunication » pour envoyer des signaux. Elles peuvent également le pénétrer et utiliser son « système de télécommunication » pour transmettre des signaux.
En termes physiologiques, les tumeurs ne se contentent pas de développer des vaisseaux sanguins, elles se connectent également au système nerveux. Certains cancers du cerveau établissent des connexions électriques efficaces avec les nerfs voisins et utilisent ensuite les signaux électriques de ces nerfs à leurs propres fins.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'université de Stanford et d'autres instituts de recherche ont découvert que certaines tumeurs cérébrales peuvent même détourner les mécanismes biologiques de la plasticité cérébrale pour stimuler leur propre croissance. Cette découverte ouvre un nouveau domaine de la médecine appelé neurosciences du cancer. Elle offre de nouvelles possibilités de cibler certains des cancers les plus mortels, notamment les tumeurs cérébrales, qui sont presque toujours mortelles. Ils ont été intrigués par le potentiel thérapeutique contre le cancer des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement d'autres troubles neurologiques tels que l'épilepsie. Il a été démontré que plusieurs de ces médicaments interfèrent avec les signaux neuronaux qui favorisent la production de certains cancers. Les résultats ont été publiés en ligne le 1er novembre 2023 dans Nature sous le titre « Les synapses du gliome recrutent des mécanismes de plasticité adaptative.
Le Dr Michelle Monje, auteure correspondante de l'article et professeure de neurologie et de neurosciences à l'université de Stanford, a déclaré : « Depuis que nous avons publié pour la première fois en 2015 un article selon lequel l'activité neuronale stimule la croissance du cancer dans divers types de tumeurs cérébrales, nous assistons à une explosion de recherches passionnantes sur ces interactions. Il s'agit clairement d'un ensemble important d'interactions essentielles à la biologie tumorale que nous avions jusqu'alors négligé. »
Les talents cachés des tumeurs
Pourquoi les scientifiques ont-ils attendu si longtemps avant de découvrir la capacité du cancer à envahir le système nerveux ? En se concentrant sur les différences entre les cellules tumorales malignes et saines, on pourrait trouver une explication.
Le Dr Kathryn Taylor, première auteure de l'étude et chercheuse postdoctorale en neurologie et neurosciences à l'université de Stanford, a déclaré : « Les gens ont tendance à penser que le cancer est davantage une maladie infectieuse, une maladie qui survient mais qui n'a rien à voir avec notre corps. Cependant, en réalité, en particulier dans le cas des tumeurs infantiles, il s'agit d'une maladie du développement. »
Monje et son équipe de recherche ont découvert que de petits retards de développement sont à l'origine de certaines des tumeurs infantiles les plus graves. C'est le cas d'un type de cancer du cerveau particulièrement effrayant : le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG), un gliome de haut grade qui se développe dans le tronc cérébral, qui contrôle les fonctions vitales du corps comme la respiration et le rythme cardiaque. Il est enchevêtré avec des cellules saines, ce qui signifie qu'il ne peut pas être retiré chirurgicalement. Le taux de survie à cinq ans des personnes atteintes de DIPG n'est que de 1 %.
En 2011, Monje a découvert que le DIPG provient d'un groupe de cellules cérébrales saines appelées cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC). Normalement, les cellules OPC se développent en cellules cérébrales qui produisent de la myéline isolante, une substance qui enveloppe les nerfs et accélère la transmission des signaux électriques. Cette tâche de « maintenance neuronale » nécessite que ces cellules cérébrales saines restent en communication étroite avec les neurones voisins, recevant et répondant à leurs signaux électriques et chimiques.
L'équipe de Monje a démontré que les cellules cancéreuses DIPG répondent aux mêmes signaux, mais les utilisent pour alimenter la croissance de tumeurs malignes. « Ce cancer envahit le système nerveux de manière diffuse et extensive parce que cela lui est avantageux », explique Monje. Il s'intégrera dans les circuits neuronaux. »
Câblé dans le cerveau
En 2019, l’équipe de Monje a publié une étude révolutionnaire montrant que le DIPG et les cancers similaires forment des synapses fonctionnelles avec les neurones. Les synapses sont de petites parties du système nerveux qui permettent aux signaux électriques de traverser les espaces entre les cellules. Cette étude a montré que grâce à ces connexions et à d’autres moyens de signalisation électrique, environ la moitié des cellules du gliome d’une tumeur donnée ont un certain type de réponse électrique aux signaux provenant de neurones sains.
Les cellules cérébrales voisines se signalent également les unes aux autres par l’intermédiaire de protéines qui traversent les espaces entre les cellules et déclenchent des réponses intracellulaires complexes. Ces réponses comprennent des signaux moléculaires qui sous-tendent la neuroplasticité nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire. (Le cerveau change physiquement lorsque nous apprenons ; ces signaux font partie de ce changement).
Le BDNF régulé par l'activité neuronale favorise la progression du gliome. Image de Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06678-1.
Cette nouvelle étude explore la réponse des tumeurs au facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), une protéine qui contribue à la plasticité cérébrale. Grâce au BDNF, le cerveau est capable de renforcer les connexions synaptiques entre les cellules, renforçant ainsi les circuits neuronaux que nous construisons au cours du processus d'apprentissage.
Ces auteurs ont découvert que les gliomes utilisent le BDNF de la même manière que les cellules cérébrales saines : le BDNF se déplace des neurones vers les cellules tumorales, déclenchant une réaction en chaîne à l'intérieur de la tumeur qui l'aide finalement à former des synapses plus nombreuses et plus fortes.
Dans une expérience clé de l'étude menée par Taylor sur le BDNF, il a été démontré que lorsque les mécanismes cellulaires déclenchés par le BDNF étaient plus fortement activés, les cellules tumorales répondaient par des courants plus forts, ce qui favorisait leur croissance. En d'autres termes, le cancer utilise les mécanismes d'apprentissage du cerveau pour se développer.
Taylor déclare : « Nous avons examiné les enregistrements électrophysiologiques et observé cette croissance... Je ne l'oublierai jamais. C'était incroyable. Ce qui est étonnant dans cette découverte, c'est que ces cellules tumorales non seulement établissent des connexions, mais répondent également de manière dynamique aux informations provenant de cellules cérébrales saines. Les cellules tumorales se sont non seulement intégrées au réseau neuronal, mais ont également renforcé leurs connexions avec celui-ci. »
Des recherches antérieures menées par l’équipe de Monje ont montré qu’un autre mécanisme de neuroplasticité est piloté par une molécule de signalisation appelée neuroligine 3, qui agit indépendamment du BDNF et augmente également les synapses neurones-gliome.
Taylor reconnaît qu'il est troublant que les tumeurs utilisent l'activité cérébrale pour se développer. Elle déclare : « La même activité électrique cérébrale qui nous permet de penser, de bouger, de sentir, de toucher et de voir. Le cancer utilise cette activité électrique pour se développer, envahir et même se développer. »
Espoir d'un remède
Mais la compréhension de ces interactions troublantes entre les tumeurs et le système nerveux sain offre de nouvelles options pour le traitement du cancer. Dans cette nouvelle étude, Taylor, Monje et leur équipe de chercheurs ont découvert que les médicaments ciblant le récepteur BDNF (qui ont été développés pour d’autres cancers avec des mutations dans ce récepteur) étaient étonnamment efficaces pour ralentir la croissance du DIPG et d’autres gliomes, qui ne présentent généralement pas d’altérations génétiques dans ce récepteur.
D'autres médicaments, comme certains analgésiques, antiépileptiques et antihypertenseurs, ont également un potentiel anticancéreux. Une compréhension détaillée de la manière dont les tumeurs utilisent les signaux nerveux pour se développer constitue un énorme atout pour la recherche sur le traitement du cancer, car les scientifiques peuvent associer les médicaments de la « pharmacie » des médicaments neuroactifs approuvés par la FDA à leurs nouvelles connaissances sur le fonctionnement du cancer.
Pour stopper les gliomes les plus graves, dont le DIPG, il faut combiner des stratégies issues des neurosciences du cancer et d’autres spécialités oncologiques, a déclaré Monje. Les médecins pourraient peut-être commencer par un traitement médicamenteux neurologique qui ralentit la croissance tumorale, puis utiliser l’immunothérapie -- telle que l’immunothérapie par cellules CAR-T spécialement conçue, que son équipe étudie également pour traiter le DIPG avec des cellules CAR-T -- comme deuxième ligne d’attaque. Cette stratégie pourrait donner à l’immunothérapie suffisamment d’avance pour lui permettre d’écraser les tumeurs à croissance rapide.
L'équipe de Monje prévoit également d'en savoir plus sur la manière dont les courants électriques stimulent la croissance tumorale. « À mesure que nous découvrirons les détails de ces mécanismes de sensibilisation au voltage, cela ouvrira tout un nouveau champ de cibles thérapeutiques potentielles », déclare-t-elle.
Les neurosciences du cancer offrent également des pistes sur la manière de traiter les tumeurs en dehors du cerveau. Les nerfs envoient souvent des signaux aux cellules souches qui aident à réguler le développement et la réparation des organes sains, explique Monje, ajoutant : « Le système nerveux joue un rôle extrêmement important dans les cancers tels que ceux du pancréas, de la prostate, du sein, du côlon, de l'estomac, de la peau et de la tête et du cou, et la liste est longue. » Monje ajoute qu'il existe également des preuves montrant que les tumeurs qui naissent en dehors du système nerveux peuvent détourner les signaux nerveux normaux une fois qu'elles envahissent le cerveau.
Perspectives d'avenir
Monje a eu l'idée de commencer à étudier le DIPG il y a plus de 20 ans, alors que la biologie de la maladie était complètement inconnue. Les anciennes méthodes de traitement de cette tumeur mortelle ont mis fin à leur mission, dit-elle.
« C'est une tumeur conjonctive, elle relie tout le système nerveux », explique-t-elle. « Nous devons l'extirper. Nous en savons suffisamment sur la maladie aujourd'hui pour disposer de nombreux moyens vraiment raisonnables pour la combattre. »
