Dans les cellules, l’ADN est conditionné et comprimé sous forme de chromosomes, stockant une grande quantité d’informations génétiques dans un espace très réduit. Cependant, ces dernières années, les chercheurs ont découvert un autre type d’ADN (ADN extrachromosomique, ecADN) qui est indépendant du génome chromosomique. Ce type d’ADN existe généralement sous une forme circulaire, non seulement porteur de gènes oncogènes, mais également couramment présent dans de nombreux types de tumeurs humaines.
L'expression de l'ADNec dans les tumeurs peut être décrite comme une pléthore de méfaits. Comme la structure de la chromatine dans l'ADNec est plus lâche, elle porte non seulement l'oncogène complet, mais aussi des séquences promotrices et amplificatrices en amont du gène, ce qui augmente l'activité de transcription de l'ADNec et favorise l'amplification de l'oncogène. D'autre part, en raison de l'absence d'éléments centromères, l'ADNec ne peut pas être distribué uniformément dans les cellules de la progéniture par mitose, ce qui renforce l'hétérogénéité des cellules au sein de la tumeur et accélère son évolution, ce qui facilite son adaptation à l'environnement et le développement d'une résistance aux médicaments. De plus, l'ADNec peut également se déplacer et entrer en contact avec l'ensemble du génome, favorisant la recombinaison des gènes cellulaires.
On pense généralement que l'ADNc n'existe pas dans les tissus normaux. Cependant, un article récent publié dans Nature, Extrachromosomal DNA in the cancer transformation of Barrett's oesophagus, a souligné que l'ADNc est déjà apparu dans des tissus qui n'ont pas encore subi de cancer, ce qui indique que son rôle pourrait être plus terrifiant qu'on ne le pensait auparavant, car il peut conduire les tissus vers le cancer avant l'apparition des cellules cancéreuses.
L'expression de l'ADNec dans les tumeurs peut être décrite comme une pléthore de méfaits. Comme la structure de la chromatine dans l'ADNec est plus lâche, elle porte non seulement l'oncogène complet, mais aussi des séquences promotrices et amplificatrices en amont du gène, ce qui augmente l'activité de transcription de l'ADNec et favorise l'amplification de l'oncogène. D'autre part, en raison de l'absence d'éléments centromères, l'ADNec ne peut pas être distribué uniformément dans les cellules de la progéniture par mitose, ce qui renforce l'hétérogénéité des cellules au sein de la tumeur et accélère son évolution, ce qui facilite son adaptation à l'environnement et le développement d'une résistance aux médicaments. De plus, l'ADNec peut également se déplacer et entrer en contact avec l'ensemble du génome, favorisant la recombinaison des gènes cellulaires.
On pense généralement que l'ADNc n'existe pas dans les tissus normaux. Cependant, un article récent publié dans Nature, Extrachromosomal DNA in the cancer transformation of Barrett's oesophagus, a souligné que l'ADNc est déjà apparu dans des tissus qui n'ont pas encore subi de cancer, ce qui indique que son rôle pourrait être plus terrifiant qu'on ne le pensait auparavant, car il peut conduire les tissus vers le cancer avant l'apparition des cellules cancéreuses.
Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont analysé les données de séquençage du génome entier de deux groupes de patients atteints d'œsophage de Barrett et de patients atteints d'adénocarcinome de l'œsophage (EAC) au Royaume-Uni et aux États-Unis. Grâce à la biopsie fréquente des patients atteints d'œsophage de Barrett, les chercheurs sont en mesure de recueillir des échantillons de tissus avant l'apparition du cancer.
L'œsophage de Barrett survient souvent chez les patients souffrant de reflux gastro-œsophagien. Comme l'acide gastrique et les enzymes refluent souvent vers l'œsophage, les dommages chroniques causés entraînent chez certains patients des modifications des cellules de la paroi interne de l'œsophage. Chez quelques patients atteints d'œsophage de Barrett, avec de plus en plus d'anomalies génétiques et de modifications structurelles dans les cellules de la paroi interne de l'œsophage, l'œsophage est passé d'une dysplasie faible à une dysplasie élevée avant la cancérisation. Au cours de ce processus, certains gènes ayant des fonctions suppressives de tumeurs peuvent subir des mutations ou des délétions, entraînant une réplication du génome entier, une instabilité génomique ou un réarrangement chromosomique catastrophique, évoluant finalement vers un adénocarcinome de l'œsophage. L'ADNc apparaît également dans les cellules en mutation au cours de ce processus.
L'œsophage de Barrett survient souvent chez les patients souffrant de reflux gastro-œsophagien. Comme l'acide gastrique et les enzymes refluent souvent vers l'œsophage, les dommages chroniques causés entraînent chez certains patients des modifications des cellules de la paroi interne de l'œsophage. Chez quelques patients atteints d'œsophage de Barrett, avec de plus en plus d'anomalies génétiques et de modifications structurelles dans les cellules de la paroi interne de l'œsophage, l'œsophage est passé d'une dysplasie faible à une dysplasie élevée avant la cancérisation. Au cours de ce processus, certains gènes ayant des fonctions suppressives de tumeurs peuvent subir des mutations ou des délétions, entraînant une réplication du génome entier, une instabilité génomique ou un réarrangement chromosomique catastrophique, évoluant finalement vers un adénocarcinome de l'œsophage. L'ADNc apparaît également dans les cellules en mutation au cours de ce processus.
L'œsophage de Barrett évolue progressivement vers un adénocarcinome œsophagien
Les chercheurs tentent de déterminer si ces ADNc, qui apparaissent parallèlement à la progression de la maladie, sont le produit de l’instabilité génomique ou la force motrice derrière l’hyperplasie atypique et finalement la chute vers le cancer.
Il a été constaté que dans le groupe de patients du Royaume-Uni, les patients au stade de l'œsophage de Barrett et au stade de la dysplasie de bas grade de l'œsophage de Barrett n'ont pas détecté d'ADNc. En revanche, 4 %, 25 % et 43 % des patients au stade hautement dysplasique, au stade précoce du cancer et au stade tardif du cancer ont détecté de l'ADNc, respectivement. Cela indique que l'ADNc apparaît au stade hautement dysplasique avant la progression du cancer et qu'à mesure que le cancer progresse, la situation devient de plus en plus grave.
Pour un groupe de patients des États-Unis, les chercheurs ont effectué un suivi pendant des années et ont effectué des biopsies d'échantillons à différents moments. Les résultats ont montré que parmi les patients qui ont finalement développé un cancer, 20 % des patients ont découvert l'ADNc avant le diagnostic de cancer, tandis que parmi les patients qui n'ont pas développé de cancer, la proportion d'ADNc découvert n'était que de 2,5 %. De plus, le suivi à long terme de 10 patients qui n'ont pas détecté d'ADNc a révélé que près de 10 ans plus tard, ils n'avaient pas encore développé d'hyperplasie hautement atypique ou d'adénocarcinome de l'œsophage. Cela indique que la présence d'ADNc est étroitement liée au développement d'un adénocarcinome de l'œsophage.
En outre, les chercheurs ont également découvert que même si l'ADNc apparaît après des mutations du gène suppresseur de tumeur bien connu TP53, son apparition peut être indépendante de l'apparition d'une réplication du génome entier ou d'une fragmentation chromosomique, ce qui n'est pas le mécanisme de formation de l'ADNc. Lorsque davantage d'anomalies histologiques sont observées au microscope, la complexité structurelle et le nombre de copies de l'ADNc sont également plus élevés. 31 % des personnes ont détecté plus d'un ADNc, et un tiers de l'ADNc contenait plus d'un oncogène, y compris un gène régulateur immunitaire. Tout cela indique que l'ADNc joue un rôle moteur dans la transformation de l'œsophage de Barrett en cancer.
Il a été constaté que dans le groupe de patients du Royaume-Uni, les patients au stade de l'œsophage de Barrett et au stade de la dysplasie de bas grade de l'œsophage de Barrett n'ont pas détecté d'ADNc. En revanche, 4 %, 25 % et 43 % des patients au stade hautement dysplasique, au stade précoce du cancer et au stade tardif du cancer ont détecté de l'ADNc, respectivement. Cela indique que l'ADNc apparaît au stade hautement dysplasique avant la progression du cancer et qu'à mesure que le cancer progresse, la situation devient de plus en plus grave.
Pour un groupe de patients des États-Unis, les chercheurs ont effectué un suivi pendant des années et ont effectué des biopsies d'échantillons à différents moments. Les résultats ont montré que parmi les patients qui ont finalement développé un cancer, 20 % des patients ont découvert l'ADNc avant le diagnostic de cancer, tandis que parmi les patients qui n'ont pas développé de cancer, la proportion d'ADNc découvert n'était que de 2,5 %. De plus, le suivi à long terme de 10 patients qui n'ont pas détecté d'ADNc a révélé que près de 10 ans plus tard, ils n'avaient pas encore développé d'hyperplasie hautement atypique ou d'adénocarcinome de l'œsophage. Cela indique que la présence d'ADNc est étroitement liée au développement d'un adénocarcinome de l'œsophage.
En outre, les chercheurs ont également découvert que même si l'ADNc apparaît après des mutations du gène suppresseur de tumeur bien connu TP53, son apparition peut être indépendante de l'apparition d'une réplication du génome entier ou d'une fragmentation chromosomique, ce qui n'est pas le mécanisme de formation de l'ADNc. Lorsque davantage d'anomalies histologiques sont observées au microscope, la complexité structurelle et le nombre de copies de l'ADNc sont également plus élevés. 31 % des personnes ont détecté plus d'un ADNc, et un tiers de l'ADNc contenait plus d'un oncogène, y compris un gène régulateur immunitaire. Tout cela indique que l'ADNc joue un rôle moteur dans la transformation de l'œsophage de Barrett en cancer.
L’étude a également permis de découvrir un cas très représentatif : ce patient américain a subi quatre biopsies sur une période de 7 ans. Au début, le patient était dans un stade hautement dysplasique, et le TP53 était bien présent, mais aucun ecADN n’a été détecté. Cinq ans plus tard, il s’agissait toujours d’une hyperplasie hautement atypique, mais un seul type d’ecADN est apparu. Six mois plus tard, la personne a développé un cancer et un deuxième type d’ecADN a été détecté. Les chercheurs ont analysé les tumeurs excisées et ont découvert que les tumeurs contenaient deux types d’ecADN, tandis que l’hyperplasie hautement atypique restante ne contenait que le premier type d’ecADN. Cela a conduit les chercheurs à conclure que le deuxième type d’ecADN conduit à la transition de la dysplasie au cancer.
Bien que cette étude soit principalement basée sur des observations cliniques, le grand nombre de personnes incluses dans l'étude couvre toute la progression de l'œsophage de Barrett au cancer. Les recherches ont confirmé que l'ADNec peut effectivement apparaître dans les tissus précancéreux et les rendre plus susceptibles de se transformer en cancer, ce qui indique que l'ADNec peut servir de cible pour une intervention ou un traitement précoce afin de développer des thérapies connexes.
Paul Mischel, auteur principal de l'étude et professeur de pathologie à l'université de Stanford, a déclaré : « Dans le passé, les chercheurs séquençaient souvent l'ADN de plusieurs parties d'une tumeur et dessinaient un arbre évolutif pour analyser quelles mutations sont des événements moteurs clés et quels sont des événements de ramification qui se produisent au stade tardif du développement de la tumeur. Cependant, comme l'ADNec est distribué de manière aléatoire dans les cellules de la progéniture, il se comporte davantage comme des événements tardifs sur l'arbre évolutif, ce qui conduit les gens à croire à tort que l'ADNec n'est pas une bonne cible pour le traitement. Mais nos recherches ont révélé que ce principe La solution est fausse
À l’avenir, l’équipe de recherche étudiera plus en détail comment améliorer la capacité de détection de l’ecADN, s’il existe des moyens de prévenir la formation ou l’activité de l’ecADN, comment l’ecADN affecte le système immunitaire et si de nouvelles thérapies peuvent être développées autour de l’ecADN.
Bien que cette étude soit principalement basée sur des observations cliniques, le grand nombre de personnes incluses dans l'étude couvre toute la progression de l'œsophage de Barrett au cancer. Les recherches ont confirmé que l'ADNec peut effectivement apparaître dans les tissus précancéreux et les rendre plus susceptibles de se transformer en cancer, ce qui indique que l'ADNec peut servir de cible pour une intervention ou un traitement précoce afin de développer des thérapies connexes.
Paul Mischel, auteur principal de l'étude et professeur de pathologie à l'université de Stanford, a déclaré : « Dans le passé, les chercheurs séquençaient souvent l'ADN de plusieurs parties d'une tumeur et dessinaient un arbre évolutif pour analyser quelles mutations sont des événements moteurs clés et quels sont des événements de ramification qui se produisent au stade tardif du développement de la tumeur. Cependant, comme l'ADNec est distribué de manière aléatoire dans les cellules de la progéniture, il se comporte davantage comme des événements tardifs sur l'arbre évolutif, ce qui conduit les gens à croire à tort que l'ADNec n'est pas une bonne cible pour le traitement. Mais nos recherches ont révélé que ce principe La solution est fausse
À l’avenir, l’équipe de recherche étudiera plus en détail comment améliorer la capacité de détection de l’ecADN, s’il existe des moyens de prévenir la formation ou l’activité de l’ecADN, comment l’ecADN affecte le système immunitaire et si de nouvelles thérapies peuvent être développées autour de l’ecADN.
