Le 14 novembre, Roche a annoncé un nouvel échec de son nouveau médicament contre la maladie d'Alzheimer (MA). Cette fois, il s'agissait d'une injection sous-cutanée d'un anticorps monoclonal Gantenerumab.
Roche a déclaré dans sa déclaration que le gantenerumab n'a atteint son critère d'évaluation principal dans aucune des études de phase III, GraduateI et II, qui ont considérablement ralenti la progression de la démence et traité la perte de mémoire et les troubles exécutifs chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer au stade précoce. Le médicament a éliminé des niveaux de protéine bêta-amyloïde (A ) inférieurs aux attentes.
Le domaine de la maladie d'Alzheimer a été un trou noir dans le développement de nouveaux médicaments. Le gantenerumab n'est pas le seul, mais de nombreux autres médicaments ont également échoué, et même ceux déjà sur le marché ont été controversés.
Roche a deux anticorps A dans son pipeline, Gantenerumab et Crenezumab, pour la maladie d'Alzheimer. Ces deux médicaments sont en développement clinique depuis de nombreuses années, avec des échecs fréquents et des coûts de recherche et développement sans fond.
Gantérumab
Le gantenerumab est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humanisé. C'était le premier anticorps monoclonal A à entrer dans les études cliniques de phase I et a été injecté par voie sous-cutanée. Le gantenerumab a une affinité élevée pour tous les types d'agrégats, avec l'affinité la plus élevée pour les fibres et les plaques A, et favorise la phagocytose de la microglie médiée par les récepteurs FC aux agrégats de A .
Roche a lancé des études supérieures I et II en 2017, deux essais mondiaux de phase III, en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo évaluant l'innocuité et l'efficacité du gantenerumab chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de troubles cognitifs légers induits par la démence d'Alzheimer légère (MCI). Au total, 1 965 patients ont été randomisés pour recevoir du gantenerumab ou un placebo dans un rapport de 1 : 1, atteignant la dose cible de 510 mg. Le critère d'évaluation principal était le changement par rapport au départ dans l'échelle de score clinique de démence sommative (CDR-SB) à 116 semaines.
Les résultats ont montré que dans les études GRADUATEI et GRADUATEII, la réduction du score de gravité de la démence (CDR-SB) par rapport au départ dans le groupe Gantenerumab était de -0.31 (p=0.0954) et {{5 }}.19 (p=0.2998), respectivement, mais aucun d'eux n'était statistiquement significatif. Comparativement au placebo, les patients des études GRADUATEI et GRADUATEII avec le Gantenerumab ont présenté une réduction de 8 % et 6 % du retard de progression clinique, respectivement. De plus, le gantenerumab a éliminé la protéine A à des niveaux inférieurs à ceux attendus.
En plus des échecs de GraduateI et II, le Gantenerumab avait subi deux échecs précédents
En 2010, Roche a lancé un essai clinique de phase II pour examiner l'efficacité du Gantenerumab, un anticorps monoclonal ciblant le peptide bêta-amyloïde, et a étendu cet essai aux essais de phase II/III en 2012. Cependant, en 2014, Roche a mis fin à l'essai clinique ScarletRoAD basé sur sur les résultats d'un test d'inefficacité intermédiaire. (L'analyse ultérieure des biomarqueurs et des signaux d'efficacité a montré que des doses plus élevées de ganteneurumab étaient efficaces chez les patients atteints de la maladie la plus avancée, ce qui a conduit à des études supérieures I et II.)
Une autre étude de phase II/III, portant le nom de code DIAN-TU-001, a évalué le ganteneurumab chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer autosomique dominante (ADAD). En février 2020, Roche a annoncé que l'étude n'avait pas atteint son critère d'évaluation principal.
Crénezumab
Le crenezumab, un anticorps monoclonal spécifique de la protéine bêta-amyloïde, est indiqué chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer au stade précoce (prodromique ou léger). Genentech l'a acquis d'ACImmune en 2006. L'acquisition de Genentech par Roche a remis le médicament entre les mains de Roche.
En juin, Roche a annoncé que Crenezumab n'avait pas atteint le critère d'évaluation principal de son étude dans un essai de phase II dans le cadre du programme Alzheimer's Disease Prevention Initiative (API).
L'essai APIADAD, proposé à l'origine par des chercheurs du Banner Alzheimer's Disease Institute (BAI), était une étude de validation de phase II prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles chez des patients qui n'avaient pas de troubles cognitifs mais qui présentaient les premières signes biologiques de la MA. Au total, 252 participants ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir du crenezumab ou un placebo pendant cinq à huit ans, 94 % des participants ayant terminé l'étude. L'étude a été conçue pour évaluer le potentiel du crenezumab pour ralentir ou prévenir la maladie d'Alzheimer chez les personnes cognitivement intactes qui sont porteuses d'une mutation génétique spécifique qui cause la maladie d'Alzheimer d'apparition précoce.
Les résultats ont montré que l'essai n'a pas montré de bénéfice clinique statistiquement significatif pour les critères d'évaluation co-primaires de modifications des capacités cognitives ou de la fonction de mémoire épisodique ; Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié au cours de l'étude.
Comme le Gantenerumab, le Crenezumab a eu son lot d'échecs
En 2014, une étude de phase II sur le Crenezumab n'a pas réussi à retarder de manière significative le déclin cognitif et fonctionnel chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée par rapport au placebo, ne répondant pas au critère d'évaluation principal.
En janvier 2019, Roche a annoncé la fin de deux études cliniques de phase III sur CREAD1 et CREAD2 pour Crenezumab dans la MA au stade précoce, car les résultats de première ligne d'une analyse intermédiaire par le comité indépendant de surveillance des données ont suggéré que Crenezumab pourrait ne pas répondre au critère d'évaluation principal d'améliorer les scores CDR-SB des patients sur l'échelle d'évaluation clinique complète de la démence.
Malgré une succession de déboires dans la maladie d'Alzheimer, Roche continue de souffrir. Après une nouvelle série de défaites, quelle est la prochaine décision de Roche ? Le chemin vers le côté obscur ou la fin peut dépendre de la découverte de nouveaux avantages dans une analyse détaillée des données de deux nouveaux médicaments en cours de développement.
À l'heure actuelle, il existe deux nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer sur le marché national et international, à savoir l'Aduhelm de Bojian (sur le marché aux États-Unis) et la capsule de sodium Manamide de Green Valley Pharmaceutical (sur le marché en Chine). Et les deux médicaments ont été une tempête.
Aduhelm
Aduhelm est un anticorps monoclonal humain qui cible la bêta-amyloïde (A ), se lie sélectivement aux dépôts amyloïdes dans le cerveau des patients atteints de MA, puis élimine les dépôts du cerveau en activant le système immunitaire.
Le 7 juin 2021, la FDA a annoncé l'approbation accélérée de l'anticorps monoclonal de Bojian, Aduhelm, pour le traitement du trouble cognitif léger (MCI) dérivé de la maladie d'Alzheimer et de la maladie d'Alzheimer légère. Cependant, le médicament a été controversé. Après l'approbation, Aduhelm a subi une série d'effets négatifs, tels que des revers dans le lancement de marchés importants, une utilisation restreinte, de mauvaises performances commerciales et la dissolution de l'équipe de vente.
Aduhelm a été presque unanimement rejeté par un comité consultatif de la FDA en raison d'essais cliniques incomplets et de résultats contradictoires de deux essais de phase III.
Après qu'Aduhelm ait reçu l'approbation accélérée de la FDA en juin, trois experts du comité consultatif de la FDA ont démissionné en signe de protestation.
En raison du manque de résultats efficaces et convaincants du test Aduhelm, de nombreux médecins américains ont déclaré publiquement qu'ils ne recommanderaient pas l'utilisation d'Aduhelm dans la pratique clinique.
Le 8 juillet 2021, la FDA a annoncé qu'elle réduirait la gamme et la méthode d'utilisation d'Aduhelm, en la rendant cohérente avec le stade de la maladie et la population étudiée dans les essais cliniques, et utilisée uniquement pour traiter les patients présentant des symptômes légers de la maladie d'Alzheimer.
Après le lancement commercial d'Aduhelm, les patients recevant la thérapie Aduhelm ont besoin d'une administration intraveineuse (environ 1 heure) à l'hôpital et d'une coordination de la surveillance. Chaque perfusion est administrée toutes les 4 semaines et le coût de chaque perfusion est d'environ 4 312 $. Le coût d'une perfusion à haute dose est d'environ 56 $000 $/an, ce qui est assez élevé. Le troisième trimestre de 2021, le premier trimestre complet d'Aduhelm après l'approbation, a représenté un chiffre d'affaires lamentable de 300 $000.
Début novembre 2021, un patient âgé est décédé après avoir reçu le médicament Aduhelm de Bojian contre la maladie d'Alzheimer.
En novembre 2021, Bojian a reçu un "vote de tendance négative" sur la candidature d'Aduhelm de la part du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments, qui a rejeté la commercialisation d'Aduhelm en Europe.
Plus tôt en décembre 2021, en raison des mauvaises performances d'Aduhelm et de l'échec de sa cotation commerciale, Bojian prévoyait de licencier jusqu'à 1 000 employés, parmi lesquels le directeur de la recherche et du développement de Bojian, AlfredSandrock, a été contraint de démissionner.
Le 20 décembre 2021, Bojian a décidé de réduire considérablement le prix d'Aduhelm de moitié, passant de 56 $000 à 28 $000.
En mars de cette année, Eisai a révisé son accord de coopération sur la maladie d'Alzheimer avec Bojian. Selon le nouvel accord, Eisai recevra une redevance échelonnée basée sur les ventes nettes de Bojian à partir du 1er janvier 2023, tandis que Zaventai et Bojian se partageront les bénéfices et les pertes des ventes d'Aduhelm. Du contenu du changement, Aduhelm est devenu le "fils abandonné" d'Eisai.
En avril 2022, les Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) américains ont officiellement décidé de limiter strictement la couverture du médicament controversé contre la maladie d'Alzheimer de Bojian, Aduhelm, aux seuls patients participant aux essais cliniques.
En avril 2022, Bojian a décidé de retirer la demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour Aduhelm déposée en Europe.
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Gélule de mannose sodique
La gélule Manut sodium (GV-971, nom commercial : Phase 9 1) est un oligosaccharide à faible acide moléculaire préparé à partir d'extrait d'algues brunes marines. Des études sur son mécanisme d'action ont montré que GV-971 peut améliorer les dysfonctionnements cognitifs en remodelant l'équilibre de la flore intestinale, en inhibant l'augmentation anormale de métabolites spécifiques de la flore intestinale, en réduisant l'inflammation périphérique et centrale, en réduisant les dépôts amyloïdes et la protéine Tau hyperphosphorylation.
Le 2 novembre 2019, GV-971 a été conditionnellement approuvé par la National Food and Drug Administration pour la commercialisation dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée afin d'améliorer la fonction cognitive chez les patients. Après l'approbation nationale, Green Valley Pharmaceutical a commencé à GV -971 a commencé la mise en page. La demande d'essai clinique (IND) multicentrique internationale de phase 3 de GV-971 a été approuvée par la FDA américaine en avril 2020 et a été lancée en octobre 2020.
En mai de cette année, GV-971 a suspendu sa mise en page internationale. Green Valley Pharma a expliqué qu'en raison de l'impact de l'augmentation du taux d'excrétion et du financement, l'essai clinique international multicentrique de phase III de phase IX® actuellement en cours de développement sera arrêté par anticipation.
La controverse entourant GV-971 provient principalement de la communauté universitaire, principalement axée sur les données d'essais cliniques, un mécanisme peu clair et d'autres problèmes
Le 28 novembre 2019, Rao a signalé la falsification de Geng Meiyu sous son vrai nom, affirmant que la recherche était "impossible sans falsification". Ceci est principalement basé sur un article de l'équipe de Geng Meiyu au Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, qui a fait la couverture de CellResearch le 6 septembre 2019, introduisant le principe de GV-971.
Le 6 juillet 2020, le professeur Rao a de nouveau publié un bref commentaire sur CellResearch, remettant en question les "problèmes de citation" de l'article de l'équipe de Geng et les "problèmes d'utilité" de GV-971. Rao a également exprimé une inquiétude potentielle quant à la crédibilité de l'étude, affirmant qu'il n'avait jamais rencontré un médicament avec autant de cibles pouvant traiter ou soulager une maladie.
Le 21 janvier 2021, le ministère des Sciences et de la Technologie a publié un avis sur l'enquête et le traitement des fraudes présumées dans le document, dans lequel la conclusion de l'enquête du document de recherche de Geng Meiyu était : aucune fraude n'a été trouvée, mais il y a eu une utilisation abusive de des photos.
En décembre 2021, le jugement de première instance de l'affaire d'infraction en diffamation de Geng Meiyu contre Rao Yi a été rendu, rejetant la demande de procès de Geng Meiyu à Rao de s'excuser et de restaurer sa réputation sur la plateforme concernée. Le tribunal a entendu que la controverse et la critique universitaires légitimes devraient être autorisées dans le contexte du développement médical.
Le 16 mai 2022, sur le compte public de « Raouyi Science », un article intitulé « Green Valley annonce l'arrêt du test du 971 étranger sans la « nuit noire » ? L'arrêt des ventes intérieures est la première étape pour changer de cap » a de nouveau été mis en cause . Dans un discours intitulé « Se cacher de quoi ? », une section déclare : « Green Valley a gagné beaucoup d'argent grâce au 971. N'est-ce pas assez d'argent pour cette étude clinique ? J'ai peur de continuer parce que j'ai peur d'être exposé."
À l'heure actuelle, les patients atteints de la maladie d'Alzheimer représentent environ 60 pour cent à 80 pour cent de tous les patients atteints de démence, est devenu un grave problème social. Selon les statistiques, le nombre de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer a dépassé les 50 millions dans le monde, et on s'attend à ce que ce nombre dépasse 152 millions en 2050, parmi lesquels 13,8 millions de personnes auront plus de 65 ans.
Outre Roche et Bojian, des sociétés pharmaceutiques multinationales telles que Pfizer, Johnson & Johnson, Eli Lilly, Merck et Astrazeneca ont également été attirées par le gros gâteau du marché de la maladie d'Alzheimer, mais presque toutes ont été anéanties.
En 2012, Pfizer et Johnson & Johnson ont annoncé qu'ils arrêtaient le développement du Bapineuzumab, un médicament contre la maladie d'Alzheimer ;
En 2016, le solanezumab, un médicament contre la maladie d'Alzheimer très médiatisé d'Eli Lilly, n'a pas répondu aux attentes lors d'un essai de phase 3 ;
En 2017, Merck a annoncé l'arrêt du développement du verubecestat, un inhibiteur du BACE qui réduit les taux plasmatiques de bêta-amyloïde.
En 2018, Lilly et Astrazeneca ont annoncé l'arrêt des essais cliniques de phase III de Lanabecesta (inhibiteur du BACE), un inhibiteur oral de la maladie d'Alzheimer.
En 2018, Pfizer a annoncé son retrait de la recherche et du développement AD.
Bien qu'il y ait eu de nombreux exemples d'échec dans la recherche de médicaments contre la maladie d'Alzheimer, mais face à l'énorme marché de l'océan bleu, il existe encore des sociétés pharmaceutiques les unes après les autres.
Bojian et Eisai lecanemab
Alors que le premier médicament contre la MA de Bojian et Eisai, Aduhelm, est tombé en difficulté, leur deuxième médicament, le lecanemab, semble être un blockbuster. Les attentes de Bojian et Weisai vis-à-vis d'Aduhelm se déplacent également progressivement vers le lecanemab. À la hauteur des attentes, lecanemab a atteint son critère d'évaluation principal en septembre dans le cadre d'un essai clinique validé de phase 3 pour le traitement de patients atteints de MA légère et de troubles cognitifs légers liés à la MA. Dans le même temps, l'essai a satisfait à tous les principaux critères d'évaluation secondaires.
Hengrui Médecine SHR-1707
Une société nationale, Hengrui Pharmaceutical, développe également une injection d'anticorps monoclonal, SHR-1707, ciblant la protéine A, qui sera utilisée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Le 10 mars 2021, la demande d'essai clinique de SHR-1707 a reçu l'approbation implicite de la NMPA pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. SHR-1707 est le premier anticorps A déclaré cliniquement en Chine. En outre, une étude de phase I, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur le SHR-1707 a été menée aux États-Unis pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'une administration intraveineuse unique de SHR{{ 8}} chez les adultes sains et les sujets âgés.
Novartis Amilomotide
Un essai de phase IIb en double aveugle contre placebo de l'Amilomotide, un vaccin A développé par Novartis, a montré une forte réponse sérologique dans le groupe Amilomotide, avec 55,1 % dans le groupe à dose de 150 ug et 81,1 % dans le groupe à dose de 450 mg. Obtenez des résultats positifs.
Trouver de nouveaux médicaments n'est pas facile, et la piste du "trou noir" de la maladie d'Alzheimer est encore plus difficile. Abandonner est très simple, mais, choisissez cette voie, et si elle réussit ?
