"Un criblage génétique à l'échelle du génome révèle les déterminants de la pigmentation humaine", a publié en ligne dans Science l'équipe de Joanna Wysocka de l'Université de Stanford. L'étude utilise les propriétés de diffusion de la lumière de la mélanine pour effectuer un criblage à l'échelle du génome pour les régulateurs de la formation de mélanine. L'étude a identifié 169 gènes fonctionnellement divers regroupés autour de la biogenèse des mélanosomes, du transport endosomal et de la régulation des gènes, dont 135 étaient associés à la pigmentation, qui était jusqu'alors inconnue.
Cette étude révèle également la fonction de KLF6 comme facteur de transcription régulant la maturation et la pigmentation des mélanosomes in vivo, ainsi que la fonction de la protéine de transport endosomal COMMD3 dans la régulation du pH des mélanosomes. Cette étude révèle un grand nombre de gènes favorisant la mélanine avec de vastes implications pour la variabilité humaine, la biologie cellulaire et la médecine.
La couleur de la peau et des cheveux est un trait génétique très variable entre les populations et au sein de celles-ci, déterminé par la quantité, le type et la distribution de la mélanine. Le développement des mélanocytes provient des cellules de la crête neurale embryonnaire situées dans l'épiderme et synthétise la mélanine dans des organites associés aux lysosomes subcellulaires appelés mélanosomes. Au cours de la synthèse de la mélanine, les mélanosomes passent par des stades typiques de maturation, où les mélanosomes de stade I contiennent des vésicules intraluminales, les mélanosomes de stade II déposent des protofibrilles PMEL sur lesquelles se produit la mélanogénèse, et les mélanosomes de stade III et IV représentent respectivement des mélanosomes partiellement et totalement mélanisés. Les mélanosomes matures sont transportés de manière extracellulaire vers les cellules épidermiques environnantes formant de la kératine, ce qui entraîne une hyperpigmentation de la peau et des cheveux.
Les principales connaissances sur la pigmentation humaine proviennent de la localisation des gènes associés aux troubles de sous- et de sur-pigmentation, ainsi que des gènes candidats et des études d'association pangénomique (GWAS) des variantes de couleur de peau et de cheveux humaines normales. En outre, des études sur des organismes modèles, en particulier sur la couleur de la fourrure de la souris, ont révélé des gènes et des voies associés à l'hyperpigmentation, dont beaucoup se concentrent sur la voie de synthèse de la mélanine. Néanmoins, les GWAS estiment la contribution cumulative des principales variantes génétiques de couleur de peau trouvées dans une population donnée et ne peuvent expliquer qu'une fraction relativement faible de la variation de couleur de peau dans les populations analysées (23 - 35%). De même, en utilisant une approche basée sur les statistiques récapitulatives des GWAS, les auteurs ont estimé que seulement 15,2 % de la variation de couleur de peau chez les individus blancs britanniques de la UK Biobank (UKBB) pouvaient être expliqués par l'ensemble des régions génomiques correspondant aux GWAS de couleur de peau significatives à l'échelle du génome dans cette population. Prises ensemble, ces observations suggèrent que même si des loci clés contrôlant la pigmentation humaine ont été identifiés, d’autres loci contributeurs restent à découvrir.
Un dépistage génétique identifie un locus jusqu'alors non identifié pour la formation de mélanine chez l'homme (image de Science)
La mélanine est un biopolymère hétérogène et structurellement ambigu, constitué de deux formes, la mélanine vraie noire ou brune et la mélanine phénoménale rouge ou jaune. La quantité et le type de mélanine produite déterminent ses propriétés physicochimiques, comme un indice de réfraction élevé, qui constitue la base des propriétés caractéristiques d'absorption et de diffusion de la lumière de la mélanine. On pense que ces propriétés sont essentielles pour protéger la peau des dommages associés à l'exposition au soleil.
Cette étude démontre que la concentration de mélanine cellulaire détermine effectivement les propriétés de diffusion de la lumière des cellules pigmentaires. En exploitant cette caractéristique et en utilisant les SSC comme proxy des niveaux de mélanine, un criblage génétique basé sur CRISPR-Cas9-a été réalisé pour identifier les régulateurs de la pigmentation humaine, conduisant à l'identification de 169 gènes candidats avec des fonctions pré-mélanogéniques. L'étude a validé un sous-ensemble des résultats du criblage, confirmant leur régulation transcriptionnelle positive dans les mélanocytes primaires d'individus à peau foncée et leur implication dans différentes étapes de la biogenèse des mélanosomes. De plus, grâce à des études fonctionnelles ultérieures, cette étude a identifié un rôle pour le facteur de transcription KLF6 dans la maturation et la pigmentation des mélanosomes in vivo, ainsi qu'un rôle pour la protéine de transport endosomal COMMD3 dans la régulation du pH des mélanosomes. Ainsi, cette étude fournira une riche ressource pour de futures recherches sur l'architecture génétique de la diversité des couleurs de peau humaine.