Il devient de plus en plus évident que l’inflammation chronique augmente le risque de développer un cancer et favorise la progression tumorale et les métastases. La maladie inflammatoire chronique de l’intestin est un facteur de risque défini pour un type de cancer colorectal (CCR) appelé cancer associé à la colite (CAC). En particulier, les patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) de longue date présentent un risque plus élevé de développer un CCR, avec une prévalence allant jusqu’à 20 % dans les 30 ans suivant l’apparition de la RCH. La maladie inflammatoire de l’intestin se caractérise par une production aberrante de cytokines pro-inflammatoires et une infiltration massive de cellules immunitaires, ce qui favorise le développement et la progression de la malignité.
Récemment, des chercheurs du premier hôpital affilié de l'université de Ningbo ont publié un article intitulé « La translocation nucléaire de la thioredoxine favorise le développement du cancer colorectal via la modulation de l'axe de signalisation IL/STAT3 par interaction avec STAT3 » dans la revue Theranostics. modulation de l'axe de signalisation IL/STAT3 par interaction avec STAT3 » dans la revue Theranostics, qui fournit de nouvelles perspectives sur le mécanisme d'activation de STAT3 déclenchée par l'IL7 et identifie la translocation nucléaire de Trx9 comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement du CCR et du CAC comme cible thérapeutique potentielle.
La thioredoxine 1 (Trx-1) est une petite protéine redox localisée principalement dans le cytoplasme. Son expression est augmentée dans plusieurs cancers, dont le cancer colorectal (CCR). Cependant, le rôle de la translocation de Trx-1 vers le noyau dans le cancer est inconnu. Dans cette étude, nous avons exploré le rôle de la translocation nucléaire de Trx-1 dans le développement du cancer colorectal.
Le Western blot et l'immunofluorescence ont été utilisés pour détecter l'expression de Trx-1 et STAT3. La co-immunoprécipitation a été utilisée pour analyser les interactions endogènes de Trx-1, STAT3 et de la mucine nucléaire 1 dans les cellules CRC. Analyse immunohistochimique de la coloration nucléaire de Trx-1 et pSTAT3 dans les tissus cancéreux colorectaux humains. Un modèle de carcinome associé à la colite (CAC) de souris induit par AOM/DSS a été utilisé pour étudier les effets antitumoraux de l'inhibiteur de Trx-1 PX-12. Des souris knock-in avec une mutation Txn1 (KK81-82EE) ont été générées par la technologie CRISPR/Cas9 et le CAC a été induit chez des souris knock-in et de type sauvage.
L'IL-6 a induit la translocation nucléaire de Trx-1, et l'inhibition de cette translocation a inversé les métastases, l'invasion et les métastases induites par l'IL-6-des cellules épithéliales aux cellules mésenchymateuses. Il a été découvert que la mucine nucléaire 1 médiait spécifiquement la translocation induite par l'IL-6-du complexe Trx-1-pSTAT3 dans le noyau. L'expression nucléaire de Trx-1 était étroitement associée aux métastases ganglionnaires et aux métastases à distance dans le cancer colorectal humain. De plus, la coloration nucléaire de Trx-1 était significativement et positivement corrélée à la coloration nucléaire de pSTAT3 dans les tissus du cancer colorectal humain.
Le PX-12, un inhibiteur de Trx-1, a significativement altéré l'activation de STAT3 et inhibé le développement de CAC induit par AOM/dss chez la souris. De plus, l'expression nucléaire de Trx-1 induite par AOM/dss a été supprimée chez les souris Txn1(KK81-82EE), inhibant ainsi l'activation de STAT3 et la progression du cancer.
L'inhibiteur Trx-1 PX-12 inhibe la progression de la tumorigenèse associée à la colite dans un modèle murin de cancer colorectal associé à la colite (CAC)
Image de : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que la translocation nucléaire de Trx-1 joue un rôle clé dans le développement du CCR par l'activation de la voie de signalisation IL-6-STAT3. En particulier, les chercheurs ont démontré que cette translocation est nécessaire à la métastase EMT et CCR induite par l'IL-6-. De plus, les chercheurs ont déterminé que Trx-1 et STAT3 forment un complexe fonctionnel avec la protéine du filament nucléaire 1, qui se transloque dans le noyau et favorise ainsi la progression du CCR.
Ainsi, l'interaction entre Trx-1 et STAT3 représente un nouveau mécanisme clé contrôlant la signalisation de l'IL-6 et le développement et les métastases du CCR. Les résultats de cette étude fournissent des informations importantes sur le mécanisme par lequel l'IL -6 déclenche l'activation de STAT3 et identifient la translocation nucléaire de Trx-1 comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement du CCR et du CAC.