Récemment, Arvinas et Pfizer ont annoncé avoir soumis une demande de nouveau médicament (NDA) à la FDA américaine pour le Vepdegestrant, destiné au traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique muté ESR1 ER+/HER2-. Il s'agit du premier médicament PROTAC au monde à être soumis à une autorisation de mise sur le marché.
PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera), en tant que nouvelle génération de dégradeurs de protéines ciblés, redéfinit les limites de la conception de médicaments grâce à sa structure sophistiquée de « sandwich moléculaire ». Une molécule PROTAC utilise un lieur pour connecter une extrémité qui se lie à la protéine cible et l’autre extrémité qui recrute une ubiquitine ligase E3. Ce processus marque la protéine cible avec l'ubiquitine, détournant intelligemment le système ubiquitine-protéasome pour dégrader la protéine cible.
Grâce à son mécanisme d'action unique, PROTAC est devenu un domaine de recherche incontournable dans le développement de médicaments innovants. Elle a attiré l'attention de l'industrie, en particulier pour cibler les protéines « non médicamentables », et est considérée comme l'une des nouvelles technologies les plus prometteuses pour surmonter les goulots d'étranglement actuels dans le développement de médicaments à petites molécules.
Figure 1. Mécanisme d'ubiquitination médiée par PROTAC- et dégradation protéasomale des protéines cibles
Évolution historique :
De l’exploration en laboratoire aux avancées cliniques
Depuis que l'équipe Crews a synthétisé le premier PROTAC dégradant MetAP2-en 2001, le domaine a subi un changement de paradigme, passant de « l'ère basée sur les peptides-à la « révolution des-petites-molécules. » Les premiers PROTAC à base de peptides-, tout en offrant des avantages de ciblage, étaient confrontés à des défis tels qu'une grande taille moléculaire, une instabilité des liaisons peptidiques et des difficultés de synthèse et de purification. Par la suite, les chercheurs ont adopté une conception PROTAC entièrement-petite-molécule. Ces PROTAC tous-à petites molécules utilisent des ligands à petites molécules pour recruter à la fois la protéine cible et l'ubiquitine ligase E3, permettant une dégradation ciblée rapide de la protéine tout en offrant une stabilité, une perméabilité cellulaire et une faisabilité synthétique améliorées.
En 2019, ARVINAS, une société fondée par Crews, a lancé le premier essai clinique au monde sur un récepteur androgène PROTAC conçu pour traiter le cancer de la prostate, marquant le début de l'ère de la traduction clinique.
Aujourd'hui, la soumission du Vepdegestrant pour approbation de mise sur le marché représente une étape majeure dans le parcours de la technologie de dégradation ciblée des protéines, depuis la validation du concept jusqu'à l'application clinique.
Selon les données de Yaozh.com, outre le Vepdegestrant, plus de 270 nouveaux médicaments basés sur PROTAC-sont actuellement en cours de R&D dans le monde, dont 33 sont déjà en phase clinique, ce qui souligne la croissance vigoureuse de ce domaine.
Figure 2 Progrès mondiaux de la R&D de PROTAC Therapeutics
Énigmes métaboliques : les défis cachés du développement de PROTAC
Bien que les PROTAC offrent de nombreux avantages en termes de propriétés-de type médicamenteux, leur nouveau mécanisme d'action présente des risques uniques lors de l'application de stratégies conventionnelles de développement préclinique de petites-molécules. En 2023, le groupe de travail ciblé sur la dégradation des protéines du Consortium international pour l'innovation et la qualité dans le développement pharmaceutique (IQ) a mené une enquête auprès de 18 entreprises engagées dans le développement de dégradeurs de protéines ciblés. L'étude visait à identifier les défis de R&D les plus critiques reconnus au cours de la phase de développement préclinique (Figure 3).
Figure 3 Répartition mondiale des principaux défis de la R&D PROTAC
La majorité des entreprises considèrent les propriétés physicochimiques comme un axe de recherche important et toutes ont mené des études d'évaluation dans ce domaine. Les questions restantes sont toutes liées aux études de sécurité des PROTAC. Soixante-quinze % des entreprises estiment que la recherche sur la toxicité hors cible des PROTAC et de leurs métabolites est très importante ; cependant, 30 % des entreprises n’ont toujours pas mené d’études d’évaluation, probablement en raison d’un manque de méthodes d’évaluation efficaces. Semblables aux effets tératogènes de la thalidomide sur les fœtus, les effets hors cible-ne sont pas facilement détectés ou suivis dans les études de toxicité non-cliniques.
L’étude des caractéristiques métaboliques et des métabolites du PROTAC est plus complexe que celle des petites molécules. Des facteurs tels que le type de ligase E3 dans la structure PROTAC, la stabilité du ligand POI, la longueur du lieur, les sites de connexion et les variations de rigidité/flexibilité influencent tous le métabolisme de PROTAC. Par conséquent, lors de l’étude des caractéristiques métaboliques et des métabolites des molécules PROTAC, elle ne peut pas se baser simplement sur la somme des caractéristiques métaboliques de leurs parties individuelles de ligand.
Décodage métabolique : de l’exploration expérimentale à la prédiction intelligente
Une étude pionnière menée par l'équipe de Goracci en 2020 dans leJournal de chimie médicinalea révélé le paysage complexe du métabolisme de PROTAC : des facteurs tels que la configuration du lieur, la stabilité du ligand et la rigidité spatiale forment ensemble un réseau métabolique complexe.
L'étude a montré que le raccourcissement de la longueur du lieur ou l'introduction d'unités structurelles rigides (telles que les groupes biphényle) peuvent améliorer considérablement la stabilité métabolique. Cette découverte est tout à fait cohérente avec les déductions algorithmiques de la plateforme de prédiction de la pharmacobilité optADMET (Figure 4). Cette plateforme utilise des modèles d'apprentissage profond pour prédire des paramètres clés tels que la stabilité métabolique, les métabolites et leurs proportions.
Figure 4. Prédiction de la stabilité métabolique pour l'optimisation structurelle du Linker par la plateforme optADMET
En tant que nouvelle classe de molécules composées, les produits métaboliques des molécules PROTAC diffèrent considérablement de ceux de leurs composants individuels. En prenant comme exemple le métabolisme de la molécule illustré dans la figure 5 ci-dessous, des études de la littérature indiquent que les produits métaboliques des PROTAC sont principalement concentrés dans le lieur. Nos prédictions utilisant la plateforme de prédiction de la pharmacobilité optADMET sont largement cohérentes avec les résultats de la littérature, et les résultats sont présentés dans la figure 6.
Figure 5. Diagramme schématique de la structure moléculaire PROTAC cible.
Figure 6. Résultats de prédiction de la plateforme de prédiction de la pharmacobilité optADMET.
