Un domaine est une région (module) ayant une structure spécifique et une fonction indépendante dans une macromolécule biologique (principalement appelée protéine).
Les bromodomaines (BD) sont des domaines protéiques constitués d'environ 110 résidus d'acides aminés qui reconnaissent l'acétylation de la queue des histones (le principal composant protéique de la chromatine, qui forment ensemble une structure nucléosomique avec l'ADN). Un résidu qui s'y lie spécifiquement. L'acétylation des histones est une condition préalable pour activer la transcription et l'expression des gènes. Par conséquent, les protéines bromodomaines peuvent contrôler la transcription et jouer un rôle important en épigénétique dans le rôle de "Reader".
Le bromodomaine (BD) a été nommé pour sa découverte initiale dans le gène Drosophila Brahma / brm et n'était pas associé à l'élément chimique brome. BD est une séquence protéique conservée trouvée chez tous les eucaryotes. Le protéome humain contient un total de 61 BD répartis entre 46 protéines.
La BD a un bon potentiel de liaison aux petites molécules et une opérabilité expérimentale, et il existe de nombreuses preuves que le dysfonctionnement de la protéine BD est associé à divers cancers, maladies inflammatoires, infections virales et similaires. Au pays et à l'étranger, un grand succès a été obtenu dans la découverte d'inhibiteurs de BD à petites molécules (BDi) avec de bonnes propriétés médicamenteuses (telles que la perméabilité cellulaire). Ces petites molécules bloquent la liaison de BD aux cibles cellulaires. La découverte précoce de BDi était basée sur un criblage phénotypique à base de cellules et était actuellement plus axée sur les méthodes de découverte de ligands à base de fragments.
D'un point de vue chimique et structurel, les médicaments BDi sont attrayants. Au moins 24 BDi ont participé à des essais cliniques pour des indications telles que le cancer, le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et les maladies coronariennes, et ce domaine a également émergé au cours de la dernière décennie. La plupart des médicaments n'atteignent que le stade clinique précoce, au niveau national. Il n'y a pas de tels médicaments sur le marché. Pour les sociétés nationales de développement de médicaments innovants, le domaine du brome (BD) est une cible idéale pour le déploiement de médicaments innovants.
BET est une classe très importante dans BD, qui est appelée le bromodomaine et l'extradomaine terminal. Il est caractérisé par deux bromodomaines conservés (BDI et BDII) à l'extrémité N-terminale et un domaine ET (extraterminal) à l'extrémité C-terminale. La famille se compose de quatre membres, BRD2, BRD3, BRD4 et BRDT. Aux premiers stades de la recherche cellulaire, les inhibiteurs BET (BETi) ont montré de profonds effets biologiques.
Compte tenu de l'activité préclinique de BETi et de ses liens avec les principaux réseaux de régulation de la transcription du cancer, un certain nombre d'essais cliniques ont été menés, ciblant les indications du cancer. Des géants tels que MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ, etc. ont commencé à s'organiser. Voir le tableau ci-dessous.
Le BETi au stade clinique est un mimétique de la lysine acétylée, et le squelette hétérocyclique de la structure occupe la poche de BD. De nombreux candidats-médicaments contiennent des structures de type azaindole / diazépine, notamment MK-8628 ou OTX-015 (Merck et Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) et RO6870810 (Roche), tandis que d'autres composés structure diversifiée. Une nouvelle génération de BETi cible sélectivement le BDI ou le BDII et est mieux tolérée.
Le bromodomaine BDII est hautement conservé parmi les membres de la famille BET (> 70% d'homologie). Un BETi sélectif représentatif est l'ABBV-744 d'Abbott, qui est un inhibiteur de BDII de deuxième génération avec sélectivité. Comparé à la première génération BETi avec une biodisponibilité et une tolérance améliorées, il est actuellement en phase I d'essais de tumeurs solides et de cancer du sang. Des études précliniques ont montré que l'ABBV-744 est efficace à des doses bien inférieures à la MTD, tandis que le BETi non sélectif est efficace à des doses proches de la MTD.
Le BPI-23314 est une petite molécule puissante et hautement sélective BETi approuvée pour les essais cliniques de tumeurs hématologiques malignes (LMA, LNH et MM) plus tôt cette année.
En phase I clinique (n = 64) avec CPI-0610 pour le lymphome en rechute ou réfractaire, les ETE les plus courantes étaient la thrombocytopénie, la fatigue, les nausées, la perte d'appétit et l'anémie. Cependant, la thrombocytopénie est réversible et n'a aucun effet cumulatif. Cinq patients ont obtenu une OR, dont 2 CR et 3 PR, et 5 patients ont présenté une DS prolongée (> 6 mois), ce qui indique que le CPI-0610 est bien toléré et cliniquement actif dans le lymphome avancé.
BETi peut bloquer la production de cytokines par les macrophages et inverser le choc septique chez la souris. D'autres études ont signalé une activité anti-inflammatoire étendue de divers BETis. En plus des maladies inflammatoires, BETi inverse également les dommages cardiaques chez les souris souffrant d'insuffisance cardiaque en régulant les processus de transcription des cardiomyocytes, et a donc un potentiel d'utilisation répandue dans les maladies inflammatoires.
L'apabétalone (également connu sous le nom de RVX-208 / RVX-000222) a été développé par Resverlogix, Canada. En 2017, Hai Purui a augmenté son investissement dans Resverlogix d'environ 460 millions RMB et a obtenu des droits de licence exclusifs sur le marché pour son produit breveté RVX-208 en Chine, à Hong Kong, à Macao et à Taiwan.
Le médicament fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase III chez des patients atteints de diabète de type 2 à haut risque de maladie cardiovasculaire, le principal critère d'évaluation étant une réduction des événements indésirables cardiovasculaires majeurs.
Dans la phase II, RVX-208 réduit l'abondance de divers médiateurs inflammatoires vasculaires dans le plasma des patients atteints de maladies cardiovasculaires, y compris les molécules d'adhésion, les cytokines et les métalloprotéinases, réduisant ainsi potentiellement le risque de maladie cardiovasculaire.
Des études cliniques précliniques et précoces ont montré que RVX-208 a un effet bénéfique sur les niveaux d'apolipoprotéine et de HDL, le métabolisme du glucose, le transport du cholestérol, l'inflammation vasculaire, la coagulation et les cascades du complément. Bien que d'autres BETi aient également certains des mêmes effets pharmacologiques, la diversité de l'action RVX-208 n'a pas été observée dans d'autres BETi. En revanche, RVX-208 a le moins d'impact sur les autres réseaux clés de transcription du cancer ciblés par BETi.
Étant donné le lien étroit avec la maladie, les cibles non BETBD les plus prometteuses sont les coactivateurs transcriptionnels CREBBP et EP300. L'association de CREBBP et EP300 avec le cancer et d'autres maladies a été démontrée par des expériences de génétique de souris et de séquençage de tumeurs humaines.
L'inhibition sélective des bromodomaines de CREBBP et EP300 produit des effets de transcription et anti-prolifératifs limités. Cette activité plus faible de CREBBP et EP300BDi par rapport à BETi peut en fait être bénéfique pour le développement clinique, contribuant à une tolérance accrue et à l'identification définitive du patient. Le groupe est favorable à l'efficacité dans la pratique clinique précoce. CellCentric a lancé des essais cliniques de phase I / IIa pour étudier le rôle du CCS1477 dans le cancer de la prostate métastatique et d'autres tumeurs solides, faisant de CREBBPEP300 la deuxième cible BD cliniquement accessible. La sélectivité de CCS1477 pour CREBBP et EP300 est 170 fois celle de BRD4.
Il a été rapporté dans la littérature que certains inhibiteurs de kinase ont également un domaine BD.
Le LY294002 est un inhibiteur PI3K sélectif et réversible (IC50 500nM ~ 973nM), tout en inhibant les domaines BRD2, BRD3 et BRD4 de la protéine BET (IC50 1-2μM).
Le promédicament SF1126 de LY294002 a été utilisé dans des études cliniques de phase I, et des expériences pharmacologiques ont montré qu'il réduisait la phospho-S6 kinase et réduisait les tumeurs. Les essais cliniques explorent l'utilisation d'une dose unique de SF1126 dans une variété de tumeurs solides. De plus, le sorafenib, un inhibiteur multi-kinase, est efficace en combinaison avec SF1126 dans un modèle animal préclinique de carcinome hépatocellulaire, soutenant l'essai clinique de phase II prévu.
