Iintroduction
En tant que maladie neurodégénérative la plus largement reconnue, il n'existe aucun traitement efficace pour la maladie d'Alzheimer. Le 3 juin, un article publié sur Nature Neuroscience a révélé que la cause de la maladie d'Alzheimer (MA) est le trouble de l'acidification lysosomale, qui est le plus susceptible d'être proche de la vérité. Cependant, ce n'est pas une petite distance du développement final de médicaments pour la maladie d'Alzheimer.
Les caractéristiques des changements neuropathologiques dans le cerveau de la MA comprennent, un Plaques amyloïdes formées par dépôt de protéines, enchevêtrements neurofibrillaires (agrégats intracellulaires composés de protéines tau hyperphosphorylées), perte et atrophie synaptiques, déplétion sélective des systèmes de neurotransmetteurs (comme l'acétylcholine) et des corps de Lewy (quelques cas), qui conduisent au trouble de l'information échange entre neurones et même la mort des neurones, et finalement conduire à ad. Par conséquent, la réflexion actuelle sur le développement de médicaments se concentre principalement sur la clairance Protéine amyloïde (une Protéine), la régulation de la protéine tau et la douleur (inhibiteur de l'acétylcholinestérase), mais ces dernières années, il existe également de nouveaux mécanismes et traitements de la MA, tels que la théorie de l'inflammation, la thérapie par cellules souches et la thérapie génique. La neuropathologie de la maladie d'Alzheimer comprend de nombreuses protéines amyloïdes - (A ) Plaques amyloïdes extracellulaires d'oligomères et enchevêtrements intraneuronaux contenant de la protéine tau phosphorylée. La microglie et les astrocytes sont activés, entraînant la propagation de la neuroinflammation et de la neuropathologie. UN Hypothèse de la cascade de protéines a La protéine est le principal composant protéique des plaques diffuses et neuroinflammatoires, qui provient de la protéolyse de la protéine précurseur amyloïde (APP). App est une protéine transmembranaire intégrée de type 1 avec un La partie C-terminale est intégrée dans la membrane cellulaire. Générer un Les protéines nécessitent deux étapes consécutives d'hydrolyse des protéines, qui sont d'abord déterminées par - Enzyme sécrétoire dans un La région N-terminale de la séquence clive app, produisant des N-terminaux solubles légèrement plus courts (apps ） Et le fragment amyloïde C-terminal (C99), - Le clivage de C99 par la sécrétase libère 50 résidus au C-terminal de app, appelé domaine intracellulaire app (AICD) et un .
Au cours de sa décomposition, les lysosomes des cellules assument la majeure partie du travail. Les troubles de l'acidification lysosomale entraînent des erreurs cellulaires dans la production d'un La protéine ne peut pas être décomposée normalement, puis soutient le lysosome, provoquant la rupture de la cellule et un La protéine est libérée à l'extérieur de la cellule et forme ensuite la plaque.
A Les protéines peuvent déclencher une série de cascades de signaux. Des études ont montré qu'ils peuvent réduire la plasticité synaptique (caractéristiques de la force de connexion synaptique ajustable (libération de neurotransmetteurs, type sensible de cellule recevant la synapse, etc.) ou réduire la densité synaptique par les moyens suivants. 1. Il se lie à la protéine prion cellulaire (PrPC) , active la Fyn kinase, puis active l'inhibition à long terme des synapses (LTD) par la voie du récepteur du glutamate de type NMDA (NMDAR). 2. La voie non NMDAR forme un complexe ternaire avec la PrPc et les récepteurs métabotropiques du glutamate 5 (mglu5rs), résultant dans la plasticité synaptique altérée et la densité synaptique diminuée. L'accumulation de protéine tau peut indirectement conduire à l'accumulation et à la diffusion de la protéine tau dans les régions du cerveau. 4,A Les protéines peuvent inhiber le récepteur de l'acétylcholine (AChR), induire la Ltd et conduire à l'inhibition de la transmission synaptique. Situation actuelle de la recherche et du développement de médicaments utilisant des anticorps monoclonaux pour lier un extracellulaire Monomère protéique / agrégat soluble (la méthode la plus courante à l'heure actuelle) pour empêcher sa polymérisation ou stimuler les voies de signal en aval. Les médicaments représentatifs sont l'aducanumab de Baijian, le donanemab de Lilly et le crenezumab de Roche. Mais selon un Théorie de la cascade de signaux, dans un La production de protéines et le processus de dégradation offrent des opportunités pour la recherche et le développement de médicaments. À l'heure actuelle, certaines recherches et développements sur les médicaments visent à produire une application Processus protéique - Sécrétase et développement de son inhibiteur (bêta sécrétase inhibiteur/bace), comme mh-84 de l'Université de Francfort et mbi-10 de MSD. Cependant, ceux-ci sont actuellement au stade de la recherche préclinique et il reste encore un long chemin à parcourir avant de devenir un médicament breveté. Il existe également d'autres axes de recherche, comme un Inhibiteur d'agrégation (acide trimérique, sharinositol, pbt2) a Antigène (AN-1792, vanutide, ad02, cad-106) anti-A Anticorps polyclonal (immunoglobuline) - Inhibiteurs de sécrétase (begacestat, semagacestat et avagacestat) - Régulateur de l'enzyme sécrétoire (tarenflurbil) - Inhibiteurs de la protéine lyase précurseur de l'amyloïde (bace) (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat et lanabecestat). Le blocage de sa voie en aval peut également être utilisé comme une nouvelle idée pour le développement de médicaments contre la MA. Par exemple, un article scientifique publié le 1er juin de cette année a révélé que le modulateur allostérique silencieux (SAM) de mglu5rs (bms-984923, Bristol Myers Squibb) peut inverser la perte synaptique chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer. Il existe également des médicaments NMDA développés pour la voie NMDAR. Bien que ce médicament ait un bon effet sur l'amélioration de la neurocognition, il est facile de provoquer une dépression. Hypothèse de la protéine Tau tau est l'une des protéines associées aux microtubules (carte) qui stabilisent les microtubules neuronaux, principalement dans les axones (par rapport à la MAP2 dendritique somatique). La transmission d'informations entre les neurones dépend des microtubules en tant qu'orbite, et la protéine tau se combine avec les microtubules pour maintenir sa stabilité. Lorsque le site clé de tau est phosphorylé (principalement ser262 ou ser214), tau est libéré des microtubules liés, entraînant une rupture des microtubules et une agrégation de tau en hélices appariées (PHF). L'hyperphosphorylation de Tau et les enchevêtrements neurofibrillaires sont des composants clés de la pathologie de la maladie d'Alzheimer et on pense qu'ils sont causés en amont du cerveau humain. Axée sur la pathologie synaptique, et avec un Synergisme pour aggraver la perte synaptique.
Le site clé de phosphorylation tau contient un domaine N-terminal acide, un domaine intermédiaire basique et riche en proline, un domaine basique contenant trois ou quatre répétitions internes et un domaine C-terminal. Il peut être phosphorylé sur plusieurs sites, dont certains régulent ses propriétés de liaison aux microtubules. Plusieurs motifs ser pro ou thr Pro qui apparaissent dans deux régions des deux côtés de la séquence de répétition interne n'ont qu'un effet modéré sur l'interaction des microtubules tau, mais peuvent être utilisés comme outil de diagnostic pour la phosphorylation ad like tau. C'est également une cible des kinases dirigées par la proline, telles que la glycogène synthase kinase 3, la kinase dépendante de la cycline Cdk5 ou la MAP kinase. D'autres sites comprennent la protéine kinase A (telle que ser214), la kinase régulée par affinité des microtubules (marque, au motif kxgs, y compris ser262, ser356) ou les cibles de la protéine kinase dépendante de Ca 2 plus / calmoduline (ser416). Idées de recherche et développement de la protéine tau
De nombreux sites de phosphorylation anormaux sont situés sur des motifs ser pro ou thr Pro, de sorte que divers anticorps développés pour ad tau réagissent avec ces sites de phosphorylation. Récemment, des études d'association à l'échelle du génome ont montré que l'accumulation de neuroinflammation est un facteur de risque génétique qui intervient dans l'apparition et la progression de la MA. Dans les études humaines, plus de 25 locus génétiques sont associés au risque de MA, dont la plupart sont principalement exprimés dans la microglie et liés à la neuroinflammation. La neuroinflammation peut favoriser une Production de protéines et phosphorylation de tau induite. La neuroinflammation et sa voie en aval a La microglie autour de la plaque est activée dans un état pro-inflammatoire et sécrète de l'interleukine (IL) -1 . IL-1 Promouvoir la protéine précurseur amyloïde soluble (Sapp) dans les neurones Génération de, Sapp En activant le facteur nucléaire kappa B (NF-κ B) Pro-il-1 dans la microglie de transduction du signal Génération d. En même temps, un Activer le corps inflammatoire NLRP3, produire de la caspase activée-1 à partir de la procaspase inactivée-1 et amener la microglie à sécréter davantage d'IL-1 . Ce cycle rend les événements neuro-inflammatoires chroniques et induit une hyperphosphorylation de tau et une réduction des protéines synaptiques dans les neurones en activant la voie de la protéine kinase activée par le mitogène p38 (p38 MAPK). Les facteurs pro-inflammatoires représentatifs régulant la neuroinflammation de la microglie dans la maladie d'Alzheimer (MA) supposés par la recherche en neuropathologie sont les facteurs de régulation liés au mécanisme neuroinflammatoire de la MA, y compris la protéine transmembranaire des cellules de la moelle osseuse -2 (TREM2) (la réduction de son clivage hydrolytique aggravera la neuroinflammation et est un régulateur de l'activité de la microglie cérébrale), séquence répétée de leucine (NLR) riche en domaine de liaison aux nucléotides et domaine de pyrine 3 (NLRP3), protéine de type point liée à l'apoptose (ASC), CD33 et CD22 contenant le recrutement de caspase domaine (ASC). Régulateur de l'homéostasie du calcium dans le cerveau, la microglie est le type de cellules immunitaires le plus abondant, représentant plus de 80 % de toutes les cellules immunitaires. L'homéostasie du calcium est étroitement liée à l'activation de la microglie, un Augmenter les niveaux de calcium intracellulaire, ce qui contribue à son tour à l'activation des corps inflammatoires NLRP3 dans la microglie. Le rôle des protéines de la famille des régulateurs de l'homéostasie du calcium (calhm, CALHM1, calhm2 et calhm3) a attiré de plus en plus d'attention dans le domaine de la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Chez les souris knock-out calhm2, un La sédimentation et la neuroinflammation ont été considérablement réduites et les troubles cognitifs liés à la publicité ont été atténués. La thérapie génique apoE4 a actuellement identifié que le gène lié à la publicité est une mutation du gène ApoE, en particulier le gène apoE4. Le rôle de ce gène peut être qualifié de percée ! Cell a publié un article sur le mécanisme de l'apoE4 responsable de la maladie d'Alzheimer. À l'heure actuelle, il existe également des essais cliniques visant ce gène. Récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes Coactivateur-1 （CGP-1 ） CGP-1 Principalement impliqué dans la réglementation - Production de l'APP cleaving enzyme 1 (BACE-1), responsable d'une Production de. L'une implique une exposition à hpgc-1 Les essais cliniques de souris transgéniques APP23 ont montré que la mémoire des souris était améliorée et que les dépôts amyloïdes étaient réduits. De plus, en raison de l'expression accrue du NGF et du facteur neurotrophique dérivé du cerveau, crispr/cas9ad a également un effet neuroprotecteur. Crispr/cas9ad a la base génétique de la susceptibilité aux mutations des gènes app, PSEN1 et psen2. Elle est également liée à l'expression des allèles apoE4. Ces locus de gènes peuvent être utilisés comme cibles thérapeutiques. À l'heure actuelle, certaines études de traitement ciblées utilisant CRISPR ont été menées, comme suit :
Sommaire
De plus en plus de preuves montrent que la maladie d'Alzheimer est une maladie hétérogène causée par divers mécanismes physiopathologiques au-delà du dogme typique. Par exemple, jusqu'à un tiers des patients diagnostiqués cliniquement avec la DA n'ont pas de L'accumulation et de nombreux patients diagnostiqués avec une biopsie post-mortem n'ont pas montré de déficience cognitive. Les théories actuelles pensent que la maladie d'Alzheimer peut avoir différentes causes de maladie comme le cancer, donc l'identification de biomarqueurs moléculaires de l'annonce pour distinguer différents sous-types peut être la clé pour développer des médicaments plus efficaces, et à l'avenir, des médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer avec des causes différenciées fleurira.
