Ciblant les propriétés "dépendantes de la glutamine" des cellules cancéreuses dans le métabolisme énergétique, un médicament avec une structure très similaire à la glutamine peut bloquer sélectivement de multiples réactions impliquant la glutamine, "affamant" les cellules tumorales. Dans les premières études cliniques, le DON a montré une bonne efficacité, mais l'étude a été interrompue en raison de sa forte toxicité pour le tissu gastro-intestinal. Aujourd'hui, des chercheurs de l'Université Johns Hopkins ont conçu un médicament précurseur du DON qui ne fonctionne que dans les cellules cancéreuses et est inactivé dans les tissus sains.
Le vieil adage "un médicament est composé de trois parties de poison" explique dialectiquement la relation complexe entre l'efficacité et les effets secondaires d'un médicament. En ce qui concerne les médicaments généraux, après avoir pénétré dans le corps humain, généralement seulement une petite partie de l'action sur le site de la lésion, ce qui non seulement limite l'efficacité des médicaments, mais entraîne également les effets secondaires toxiques des médicaments. Dans le processus de développement de médicaments, si l'incidence des effets indésirables ne peut être limitée, cela signifie l'échec des essais de médicaments.
Surtout dans le domaine des médicaments anticancéreux, l'espoir est que les médicaments tueront les cellules cancéreuses avec suffisamment de précision pour ne pas nuire aux cellules normales et saines. En 1913, le scientifique allemand Paul Ehrlich, lauréat du prix Nobel, a proposé un concept de "Magic Bullet" qui envisageait l'administration sélective de médicaments cytotoxiques aux sites tumoraux. En 1958, Adrien Albert, une autorité sur le développement de la chimie pharmaceutique en Australie, a proposé le concept de "Prodrug", qui est une autre façon de résoudre le problème. C'est-à-dire que les médicaments précurseurs sans activité ou très peu actifs sont métabolisés dans le corps puis transformés en médicaments actifs, de manière à améliorer la vitesse et le degré d'absorption du médicament dans la circulation humaine. Améliorer le ciblage, réduire la toxicité et les effets secondaires.
En 2000, le professeur Robert A. Weinberg, scientifique américain du cancer, et le professeur Douglas Hanahan, biologiste américain, ont publié la première édition de "Hallmarks of Cancer" dans Cell, qui décrit les caractéristiques des cellules tumorales et a été cité près de 40 000 fois. C'est la bible de l'oncologie. Dans l'article, ils ont identifié six traits acquis :
■ Autosuffisance en signaux de croissance
■ Insensibilité aux signaux anti-croissance
■ Éviter l'apoptose
■ Potentiel de réplication illimité
■ Angiogenèse soutenue
■ Invasion tissulaire et métastases.
En 2011, ils ont publié la deuxième édition de "Hallmarks of cancer : The next generation" dans Cell, qui est redevenu un ouvrage classique dans le domaine du cancer et a été cité plus de 63 000 fois. Basé sur la première version des signatures du cancer, ils ont ajouté quatre nouvelles fonctionnalités :
Éviter la destruction immunitaire ■ Éviter la destruction immunitaire
■ Inflammation favorisant la tumeur, inflammation et inflammation
■ À propos de la dérégulation de l'énergétique cellulaire
■ Instabilité et mutation du génome
Chacune des 10 caractéristiques d'une tumeur qui sont différentes des cellules normales peut être une cible de traitement.
En janvier de cette année, Douglas Hanahan a publié la troisième édition de Hallmarks of Cancer: New Dimentions in Cancer Discovery, avec quatre nouvelles fonctionnalités :
Débloquer la plasticité phénotypique ■ débloquer la plasticité phénotypique
■ Reprogrammation épigénétique non mutationnelle
■ Microbiomes polymorphes
■ Cellules sénescentes
Parmi ces caractéristiques des cellules tumorales, l'activité métabolique des cellules cancéreuses différente de celle des cellules normales est appelée « effet Warburg ». L'apport énergétique adopte la voie de la glycolyse que les cellules normales n'utilisent qu'en l'absence d'oxygène pour « fermenter » le glucose en acide lactique.
Afin de maintenir une fonction mitochondriale normale, les cellules cancéreuses dépendent d'autres nutriments pour respecter le cycle de l'acide tricarboxylique par un processus de remplissage afin de synthétiser les lipides, les protéines et les acides nucléiques nécessaires à la croissance tumorale. La glutamine est l'acide aminé libre le plus abondant dans le plasma et devient la principale source d'énergie pour la prolifération des cellules cancéreuses. Ce phénomène est également connu sous le nom de "dépendance à la glutamine" des cellules cancéreuses. Il existe également des preuves que le métabolisme de la glutamine joue un rôle important dans l'invasion des cellules tumorales.
En réponse à ce phénomène, les scientifiques ont commencé à se demander si couper la source de glutamine dans les tumeurs pouvait avoir un effet anticancéreux. Encore plus excitant est le fait que la dépendance à la glutamine est présente dans de nombreux types de tumeurs, ce qui signifie que le développement de médicaments ciblant ce mécanisme a le potentiel de devenir un médicament anticancéreux à large spectre.
Le DON est l'un de ces analogues de la glutamine isolé de Streptomyces, qui peut inhiber diverses enzymes utilisant la glutamine dans les cellules cancéreuses, provoquant la « mort de faim » des cellules cancéreuses, tout en améliorant la cytotoxicité des cellules T dans le microenvironnement tumoral. Il a été démontré que le DON a des propriétés anticancéreuses chez les souris et les humains, mais malheureusement, certaines cellules saines à renouvellement rapide, telles que celles qui tapissent l'intestin, dépendent également de la glutamine. En conséquence, le DON a montré une toxicité même dans les tissus gastro-intestinaux sains, provoquant des effets indésirables tels que mucosite, diarrhée et saignement gastrique, et a finalement été abandonné pour le développement clinique.
Les chercheurs de Johns Hopkins ont donc décidé de modifier chimiquement le DON, en ajoutant des "groupes de précurseurs" pour le désactiver et le transformer en un médicament précurseur ciblant les tumeurs, le DRP-104. Ces groupes précurseurs peuvent être coupés par des enzymes qui sont abondantes dans les tumeurs mais pas dans l'intestin. Le médicament serait alors mieux à même de cibler les cellules cancéreuses sans nuire aux tissus sains. Les résultats ont été publiés dans Science Advances le 16 novembre 2022 sous le titre "Découverte de DRP-104, un promédicament inhibiteur métabolique ciblé sur les tumeurs" [4].
Chez la souris, les chercheurs ont découvert que la dose active de DON par rapport au DRP-104 était 11 fois la dose gastro-intestinale et 6 fois la dose plasmatique, entraînant une régression tumorale sans effets secondaires gastro-intestinaux. De plus, les chercheurs ont découvert que la DRP-104 améliorait l'efficacité de l'immunothérapie anti-PD-1 d'une manière qui reposait sur les cellules CD8 plus T. De plus, les souris guéries par la monothérapie DRP -104 ont pu repousser une nouvelle attaque de la tumeur, suggérant que la méthode pourrait renforcer la mémoire immunitaire. DRP-104 était également mieux ciblé sur les tumeurs que JHU-083, un autre précurseur du DON développé par la même équipe.
L'auteur de l'étude, le Dr Barbara Slusher, directrice du programme de découverte de médicaments à l'Université Johns Hopkins, a déclaré qu'il y avait de l'espoir que des conceptions de médicaments précurseurs similaires pourraient être appliquées à d'autres médicaments qui ont échoué aux essais cliniques en raison de problèmes de toxicité. Entre-temps, le DRP-104 est entré dans les essais cliniques de phase I/II aux États-Unis en raison de ses excellentes performances dans les essais précliniques, et devrait être utilisé en tant qu'agent unique ou en association avec l'immunothérapie pour le traitement des maladies solides avancées tumeurs.
