Les kinases PIM (le site d'intégration proviral du virus de la leucémie de Moloney) sont une famille de protéines kinases à sérine/thréonine jouant un rôle dans le développement cellulaire, la régulation immunitaire et la tumorigenèse. Les premières études sur le Pim-1 original ont conduit à la découverte d'un rôle oncogène de la famille Pim-1 dans le lymphome.
Bien que Pim-2 n'ait qu'une identité d'acides aminés de 55 % avec Pim-1, on pense qu'il s'agit d'une protéine de compensation pour Pim-1 car il possède un domaine kinase très similaire. Un troisième membre de cette famille, pim-3, s'est avéré catalyser la phosphorylation et l'autophosphorylation des histones. Les trois protéines Pim peuvent phosphoryler les acides aminés sérine et thréonine et peuvent activer des voies cellulaires similaires. Cela a conduit les chercheurs à croire qu'une seule kinase Pim est compensatoire et que, par conséquent, la perte d'une kinase Pim peut être atténuée par l'expression d'une autre kinase Pim.
Des chercheurs du centre médical de l'Université du Kansas ont récemment publié une revue dans Molecular Cancer intitulée "Targeting Pim kinases in hematological cancers: molecule and clinical review", qui résume les progrès moléculaires et cliniques du ciblage de la Pim kinase dans les tumeurs hématologiques
Des décennies de recherche ont reconnu le rôle solide de la Pim kinase dans les troubles lymphoprolifératifs. Suite à la signalisation des récepteurs JAK / STAT et tyrosine kinase, la Pim kinase est fréquemment régulée positivement, régulant la prolifération cellulaire, la survie, le métabolisme, le transport cellulaire et la signalisation.
Le ciblage de la Pim kinase est une approche intéressante car l'inactivation de la Pim kinase provoque un phénotype non létal in vivo, ce qui suggère que l'inhibition clinique de Pim peut avoir moins d'effets secondaires. De plus, les sites de liaison à l'ATP offrent des propriétés uniques qui peuvent être exploitées pour le développement d'inhibiteurs à petites molécules ciblant une ou toutes les isoformes de Pim.
Cette revue étudie en outre l'expression de la Pim kinase et son association avec les cancers hématologiques. Les essais cliniques actuels et passés et les propriétés in vitro des inhibiteurs de la Pim kinase sont passés en revue et les orientations futures sont discutées. La présente étude suggère que l'inhibition de la Pim kinase pourrait être la plus précieuse, lorsqu'elle est associée à plusieurs thérapies ciblées sur les médicaments.
Les essais cliniques utilisant des inhibiteurs de Pim de première génération n'ont pas réussi à réduire de manière significative le fardeau de la maladie ou à réduire la chimiorésistance. De plus, des doses plus élevées d'inhibiteurs de Pim peuvent avoir des effets non ciblés et peuvent entraîner des effets indésirables, notamment des événements cardiaques, des problèmes gastro-intestinaux, une neutropénie fébrile et une éruption cutanée.
Des inhibiteurs plus récents et hautement spécifiques de la Pim kinase, tels que PIM447, UZANSERTIB et TP-3654 pourraient surmonter ces problèmes, permettant un ciblage PIM à des concentrations plus faibles. Une alternative consiste à cibler directement la kinase Pim par un traitement par anticorps mAb Pim ou un ciblage indirect des régulateurs de la kinase Pim. Pim-1 a été trouvé sur la surface cellulaire de certaines cellules leucémiques qui peuvent perdre leur prolifération lorsqu'elles sont ciblées par la thérapie mAb Pim-1 (mPim-1).
Les études futures doivent encore déléguer les rôles spécifiques des isoformes individuelles de Pim, leurs cibles en aval et la manière de réguler Pim pour améliorer plus précisément les options de traitement. Cependant, un grand nombre d'essais précliniques et cliniques avec des inhibiteurs de Pim ont démontré les implications cliniques du ciblage de la voie Pim dans les troubles lymphoprolifératifs et les tumeurs solides.