Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) sont les « tueuses professionnelles » des tumeurs et jouent un rôle essentiel dans l'immunothérapie antitumorale. Cependant, la fonction antitumorale des cellules NK dans le microenvironnement tumoral est sérieusement remise en cause. La plupart des tumeurs avancées peuvent échapper à la destruction des cellules NK. Il est urgent de clarifier le mécanisme et de trouver un nouveau schéma pour restaurer la fonction des cellules NK.
Français Le Centre national de recherche sur la science des matériaux à micro-échelle de l'Université des sciences et technologies de Chine et l'équipe de recherche du professeur Wei Haiming, du professeur Zheng Xiaohu et du professeur Tian Zhigang du Département des sciences de la vie et de la médecine, en coopération avec l'équipe de recherche de Huang Guangming de l'École de chimie et des sciences des matériaux de l'Université des sciences et technologies de Chine et le directeur de Qian Yeben du Premier hôpital affilié de l'Université médicale d'Anhui, ont découvert que les cellules NK dans le microenvironnement du tissu tumoral perdaient leurs protubérances de masque facial et ne pouvaient pas identifier les cellules tumorales, Perte de la fonction antitumorale. Ils ont également créé une « technologie de détection par spectrométrie de masse de membrane de cellule immunitaire unique », révélant que la perte de sphingomyéline, le principal composant de la membrane des cellules NK, est la principale raison de la perte des protubérances de surface des cellules NK.
Cette découverte a été publiée dans la revue Nature Immunology le 23 mars 2023 sous le titre « Les tumeurs échappent à la cytotoxicité immunitaire en modifiant la topologie de surface des cellules NK ». L'étude révèle un nouveau mécanisme d'échappement immunitaire des tumeurs, offrant de nouvelles idées et cibles pour l'immunothérapie tumorale basée sur les cellules NK.
Dans cette étude, la topologie morphologique de la membrane des cellules NK dans le microenvironnement des tissus normaux et tumoraux peut être clairement observée en utilisant la technologie du microscope électronique à transmission et à balayage. La surface de la membrane des cellules NK normales est riche en protubérances, tandis que la surface de la membrane des cellules NK dans le microenvironnement des tissus tumoraux est inhabituellement lisse et les protubérances sont manifestement perdues (Figure 1).
Figure 1 : La surface des cellules NK normales du sang périphérique et du tissu hépatique présentait d'abondants renflements membranaires (à gauche et au milieu), tandis que la surface des cellules NK du microenvironnement du tissu tumoral était inhabituellement lisse et les renflements membranaires avaient disparu (à droite).
Des recherches plus poussées ont montré que les cellules NK normales utilisent des protubérances membranaires pour reconnaître et saisir les cellules tumorales et favorisent les interactions entre cellules pour former des « synapses immunitaires », exerçant des effets antitumoraux. Cette synapse immunitaire est une structure spéciale entre les cellules NK et les cellules tumorales. Les cellules NK libèrent de la granzyme pour dissoudre et tuer les cellules tumorales par l'intermédiaire de la synapse immunitaire. Cependant, chez les patients atteints d'une tumeur avancée, les processus des cellules NK dans le microenvironnement du tissu tumoral sont perdus, ce qui les rend incapables de reconnaître les cellules tumorales et de former des synapses immunitaires, perdant ainsi la capacité de tuer les cellules tumorales (Figure 2).
Figure 2 : Les cellules NK normales du sang périphérique et du tissu hépatique utilisent des processus membranaires pour former des « synapses immunitaires » avec les cellules tumorales (à gauche et au milieu), tandis que les cellules NK du microenvironnement du tissu tumoral manquent de processus membranaires et ne parviennent pas à les former (à droite).
L'équipe de recherche a également créé la « technologie de détection par spectrométrie de masse de la membrane d'une cellule immunitaire unique », a constaté que la composition de la membrane des cellules NK dans le microenvironnement tumoral avait changé, principalement en raison d'une réduction significative de la teneur en sphingomyéline, et a confirmé que le trouble du métabolisme de la sérine dans le microenvironnement tumoral était la principale cause du déclin de la sphingomyéline. L'utilisation d'inhibiteurs ciblés de la sphingophospholipase peut augmenter considérablement la teneur en sphingomyéline dans la membrane des cellules NK du microenvironnement tumoral, restaurer la formation des neurites et améliorer la capacité de reconnaissance et de destruction des cellules tumorales. L'intervention ciblée sur la sphingomyélinase combinée à des bloqueurs de points de contrôle immunitaires a un effet anticancéreux synergique.
Cette étude interprète le nouveau mécanisme de chaos fonctionnel et d’échappement immunitaire des cellules NK dérivées de tumeurs à partir d’une nouvelle perspective de la topologie de la membrane cellulaire, et fournit également une nouvelle stratégie pour améliorer l’immunothérapie des cellules NK.