L'équipe du professeur Liufu Deng de l'École de pharmacie de l'Université Jiao Tong de Shanghai (les doctorants Lingling Wu et Xiaochuan Hong sont les co-premiers auteurs) a publié un article de recherche dans Science Immunology intitulé : La signalisation MAVS non canonique restreint l'immunité antitumorale induite par les cellules dendritiques en inhibant l'IL-12.
L'étude a exploré le rôle des protéines de signalisation antivirales mitochondriales (MAVS) dans l'immunité tumorale, a révélé leur relation avec la réponse immunitaire et leur signification thérapeutique potentielle, et a découvert que l'arrêt d'une partie du système immunitaire inné améliore l'activité antitumorale. Plus précisément, contrairement à son rôle dans la réponse antivirale, les MAVS peuvent soutenir la croissance tumorale et entraver la thérapie antitumorale. En revanche, l'inactivation des MAVS dans les cellules dendritiques (DC) favorise les réponses des cellules T CD8+ antitumorales sans affecter les autres populations de cellules immunitaires. De plus, la suppression des MAVS a augmenté l'expression de l'interleukine-12 (IL-12) dans les cellules dendritiques du microenvironnement tumoral et dans les ganglions lymphatiques drainants, et la suppression semble également affecter le transport des antigènes tumoraux vers les ganglions lymphatiques drainants plutôt que la présentation de l'antigène.
Ces résultats suggèrent que l’inhibition de la voie de signalisation MAVS dans les cellules dendritiques (DC) renforce l’immunité antitumorale et améliore les thérapies actuelles contre le cancer (radiothérapie, thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire).
La perception de l'ARN cytoplasmique médiée par la protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS) joue un rôle important dans la surveillance immunitaire contre les agents pathogènes et les tumeurs. Après la reconnaissance de l'ARN viral, RIG-I et MDA5 activent leur protéine de jonction partagée MAVS, qui induit ensuite la production d'interféron de type I (IFN-I) et d'autres cytokines pro-inflammatoires.
La voie MAVS endogène dans les cellules tumorales assure la médiation d'un programme mimétique viral qui induit la signalisation IFN-I, améliore les réponses immunitaires antitumorales et augmente finalement la sensibilité au blocage des points de contrôle immunitaires. Cette immunogénicité tumorale améliorée a été observée dans plusieurs thérapies épigénétiques différentes. En outre, plusieurs études récentes ont identifié des fonctions supplémentaires de MAVS qui sont indépendantes de la réponse IFN-I, par exemple, MAVS maintient la stabilité de la protéine p53 en empêchant la formation du complexe p53-MDM2 en réponse aux dommages à l'ADN et favorise l'homéostasie des lymphocytes dans l'épithélium intestinal via l'axe facteur de régulation de l'interféron 1 (IRF1)-interleukine 15 (IL-15).
Bien que la cascade de signalisation MAVS soit considérée comme une cible thérapeutique potentielle pour réactiver le microenvironnement tumoral inflammatoire des cellules T, la manière dont MAVS de l'hôte module la réponse immunitaire tumorale reste floue.
Dans cette étude, l'équipe a découvert que la voie MAVS soutient la croissance tumorale et altère l'immunité antitumorale grâce à un modèle de souris génétiquement modifié, tandis que l'inactivation de MAVS dans les cellules dendritiques (DC) favorise les réponses antitumorales dans les cellules T CD8+.
Plus précisément, l'inactivation de MAVS dans les cellules dendritiques a amélioré les lymphocytes T CD{0}} d'une manière indépendante de l'IFN-I mais dépendante de l'IL-12-. Mécaniquement, la suppression de la cascade RIG-I/MAVS a activé la voie non classique NF-κB, qui à son tour a induit la production d'IL-12 dans les cellules dendritiques, favorisant ainsi la réactivité croisée entre les lymphocytes T CD8+ et les cellules dendritiques. De plus, les modèles murins tumoraux avec inactivation de MAVS étaient plus sensibles au traitement de blocage du point de contrôle immunitaire anti-PD-L1 et à la radiothérapie et favorisaient le maintien des lymphocytes T CD8+ effecteurs.
Ces résultats suggèrent qu’interférer avec la voie MAVS dans les cellules dendritiques pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse contre le cancer pour améliorer les réponses immunitaires antitumorales, en particulier en combinaison avec des traitements tels que la radiothérapie et la thérapie de blocage des points de contrôle immunitaires.