Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus répandue dans le monde, avec 2,26 millions de nouveaux cas en 2020, soit 11,7 % de l'incidence totale du cancer.
Le cancer du sein est l'une des tumeurs dépendantes des récepteurs des hormones sexuelles, son apparition et son développement sont étroitement liés aux œstrogènes et à la progestérone, aux œstrogènes dans le corps et au récepteur des œstrogènes des cellules cancéreuses du sein pour stimuler la prolifération des cellules cancéreuses. Le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER plus) est le sous-type le plus courant de cancer du sein, représentant environ 75 %.
L'hormonothérapie associée aux inhibiteurs de CDK4/6 est le traitement de première intention du cancer du sein avancé induit par les urgences. Cependant, de nombreuses patientes atteintes d'un cancer du sein avancé développent une résistance aux inhibiteurs de CDK4/6 et aux thérapies endocriniennes existantes, tout en accumulant de nombreuses mutations, entraînant des difficultés de traitement.
Les mutations du gène du récepteur des œstrogènes 1 (ESR1) sont le mécanisme le plus courant de résistance à l'hormonothérapie, survenant généralement chez environ 30 % des patients traités avec des inhibiteurs de l'aromatase.
Les dépresseurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERD) réduisent la stabilité de l'ER en se liant à l'ER à la surface des cellules cancéreuses, les induisant à se dégrader par le mécanisme normal de dégradation des protéines de la cellule, réduisant ainsi les niveaux d'ER et inhibant la croissance des cellules cancéreuses.
De plus, à la différence des modulateurs qui inhibent l'activité des œstrogènes, le SERD peut théoriquement inhiber la fonction de l'ER de manière plus complète en médiant la dégradation de l'ER et peut résoudre la résistance aux médicaments causée par la mutation de l'ER.
Cependant, il n'existe actuellement qu'un seul SERD approuvé dans le monde, connu sous le nom de fluvezetan. Fulvestrant (Faslodex), développé par Astrazeneca, a été approuvé pour une utilisation chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein dont la maladie a progressé après un traitement avec des médicaments anti-œstrogènes tels que le tamoxifène. Et en association avec le pipersilil (Ibrance), inhibiteur de CDK4/6, pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HR plus / HER2- qui reçoivent ou ont reçu une hormonothérapie mais dont la maladie a progressé.
Faslodex est un médicament phare dans le pipeline d'oncologie d'Astrazeneca, mais les ventes ont chuté d'une falaise ces dernières années à mesure que les brevets expirent. À l'heure actuelle, Chia Tai Tianqing, Hausen Pharmaceutical, Hangzhou Jiuyuan a obtenu l'approbation pour la production de médicaments génériques d'injection fluweisetn.
En raison des inconvénients du fluvestran, tels qu'un mode d'administration peu pratique (injection intrapéritonéale), une exposition insuffisante au médicament (incapable d'atteindre l'exposition efficace maximale) et une faible efficacité dans la mutation ESR1
Élastique
elacestrant, un SERD oral à prise unique quotidienne développé par Menarini /Radius pour le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique ER plus /HER2 --, a obtenu l'approbation d'examen prioritaire par la FDA en août avec une date PDUFA du 17 février, 2023.
OP-1250
L'OP-1250, un médicament oral à petite molécule développé par OlemaOncology qui associe un antagoniste complet des récepteurs aux œstrogènes (CERAN) et une activité SERD, a obtenu le statut accéléré par la FDA en juillet de cette année pour le traitement des patientes atteintes de métastases mammaires cancer avec ER plus et HER2-. Ces patients avaient précédemment reçu une ou plusieurs thérapies endocriniennes (dont au moins une associée à un inhibiteur de CDK4/6) pour la progression de la maladie.
D-0502
Le D-0502 oral développé indépendamment par Yifang Biologic a également progressé rapidement et est entré en phase clinique 3. Selon le prospectus de la société, D-0502 a montré une bonne activité antitumorale et une bonne innocuité dans les études précliniques et les essais cliniques, et devrait devenir un médicament ciblant le SERD par voie orale "le meilleur de sa catégorie".
La plupart des SERD ci-dessus sont administrés par voie orale et les types de médicaments ne sont plus limités à de petites molécules. L'ARV-471 d'Arvinas et l'AC682 d'ice SPAR sont des dépresseurs de protéines chimères protéolytiques ciblées sur les ER (PROTAC).
Cependant, le développement des SERD n'a pas été sans heurts. Sanofi a annoncé l'arrêt du programme mondial de développement clinique d'amcenestrant en août après l'échec des essais cliniques de phase 2 AMEERA-3 et AMEERA-5.
De plus, une phase 2 acelERA de Roche Giredestrant dans le cancer du sein a échoué en avril, manquant le critère d'évaluation principal pour la SSP.
Cependant, il convient de noter que la récente percée orale du SERD ! Effacez le nuage du développement de la cible SERD.
Astrazeneca a annoncé aujourd'hui que son camizestrant (AZD9833) suppresseur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERD) par voie orale de nouvelle génération dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement progressif ou métastatique à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER plus) a atteint son critère d'évaluation principal dans une étude clinique de phase 2 sur SERENA{ {2}}. Dégager le nuage des cibles SERD orales, et favoriser le développement de cette cible.
L'étude était un essai multicentrique, randomisé et ouvert de 240 patientes visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du camizestrant par rapport au fluvestrant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ER plus / HER2-qui avaient déjà reçu une hormonothérapie.
Résultats : les patients du groupe camizestrant (75 mg et 150 mg) ont obtenu une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la SSP par rapport à ceux du groupe fluvestrant (500 mg). De plus, le camizestrant a été bien toléré et l'innocuité était conforme aux rapports précédents, aucun nouveau signal d'innocuité n'ayant été trouvé.
camizestrant, un nouveau SERD oral et un antagoniste sélectif du RE développé indépendamment par Astrazeneca, a montré une activité anticancéreuse dans une gamme de modèles précliniques, y compris des mutations activées par le RE.
camizestrant fait actuellement l'objet de deux études de phase 3 en cours, dont l'étude Sina-4, qui devrait recruter 1 402 patientes, afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du camizestrant associé au pipéroxil par rapport à l'anastozole associé au pipéroxil dans le traitement de première ligne de HR plus cancer du sein localement avancé ou métastatique.
L'étude Sina-6, qui devrait recruter 302 patientes, vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité du camizestrant en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 (pipéroxil ou abesili) dans le traitement de première intention des patientes atteintes d'un cancer du sein HR plus métastatique avec des mutations ESR1 détectables.
Dans l'ensemble, l'industrie est très optimiste quant aux SERD. Des sociétés pharmaceutiques multinationales telles qu'Astrazeneca et Roche, ainsi que des sociétés nationales telles que Hengrui Pharmaceutical et Simsen Pharmaceutical exposent activement leurs positions dans ce domaine. Et cette domination est sur le point d'être brisée, la vente d'Elacestrant devant être approuvée l'année prochaine. Les analystes de Jefferies estiment que le marché du SERD oral, s'il réussit, vaut au moins 7 à 8 milliards de dollars.
