Qu'est-ce qu'un petit acide nucléique
L'apparition de nombreuses maladies humaines est étroitement liée aux modifications de la structure, de la fonction et du nombre de protéines, et la synthèse des protéines dans le corps humain suit la loi centrale.
La loi centrale fait référence au processus de transcription et de traduction dans lequel l'information génétique passe de l'ADN à l'ARN et de l'ARN aux protéines, et au processus de réplication dans lequel l'information génétique passe de l'ADN à l'ADN. Selon la loi centrale, la synthèse des protéines est dirigée et contrôlée par les acides nucléiques.
Avec le développement de la biologie moléculaire, les chercheurs ont découvert que bien que certains ADN/ARN ne soient pas transcrits/traduits en protéines, mais jouent un rôle important dans la régulation du processus de transcription/traduction, tels que les promoteurs et les amplificateurs de l'ADN, du ribozyme, du microrNA ( miRNA), petit ARN interférent (siRNA), petit ARN activateur (saRNA), etc.
Par conséquent, les gens ont commencé à concevoir des médicaments au niveau de l'acide nucléique. Les petits médicaments à base d'acide nucléique régulent la synthèse des protéines en agissant directement sur l'ARN lié aux protéines pathogènes, de manière à atteindre l'objectif de traitement des maladies.
L'histoire du développement des petits acides nucléiques au cours des 40 dernières années peut être divisée en trois étapes :
En 1978, le scientifique de l'Université de Harvard, Zamecnik et al. ont découvert qu'une chaîne nucléotidique complémentaire pouvait inhiber la réplication du virus RSV et ont d'abord proposé le concept d'acide nucléique antisens (ASO). Le premier médicament ASO a été approuvé en 1998, la même année où le mécanisme de l'ARNi (ARN interférence) a été révélé. Trois ans plus tard, la technologie ARNi a été nommée l'une des 10 meilleures avancées scientifiques de 2001 par le magazine Science. En 2006, AndrewFire de la Carnegie Institution et CraigMello de l'Université du Massachusetts ont remporté le prix Nobel de médecine ou de physiologie pour leur découverte des mécanismes de l'ARNi.
Depuis lors, en raison de l'instabilité des petits médicaments à base d'acide nucléique, de l'immunogénicité potentielle et du manque de technologie d'administration in vivo efficace, le développement de petits médicaments à base d'acide nucléique est tombé à un stade bas.
Après 2013, l'émergence de nouvelles technologies représentées par la technologie de conjugaison GalNAc et la technologie de modification de stabilisation améliorée a grandement favorisé et favorisé la récupération rapide des petits médicaments à base d'acide nucléique et accéléré la commercialisation des médicaments. La FDA a approuvé le premier médicament siARN à base de Rnai en 2018.
Jusqu'à présent, 14 petits médicaments à base d'acide nucléique ont été approuvés pour la vente dans le monde, principalement pour les maladies rares et d'autres domaines. Il existe trois applications pour le marché, 32 pipelines de phase clinique 3, 115 de phase clinique 2 et 113 de phase clinique 1 à l'étude, respectivement. Parmi les 719 médicaments à base d'acide nucléique dans le monde, ASO a le plus de variétés (253), et les autres sont des siRNA (229) et des mRNA (72). Selon Frost Sullivan, la taille du marché mondial des médicaments à petits acides nucléiques est passée de 100 millions USD en 2016 à 3,25 milliards USD en 2021, à un TCAC de 217,8 %. À l'avenir, avec l'inscription de plus de petits médicaments à base d'acide nucléique et l'expansion de la population de patients, le marché accélérera encore le développement.
Un certain nombre de médicaments nationaux à petits acides nucléiques sont entrés dans la pratique clinique
En tant que représentant de la nouvelle génération de technologie dans l'industrie, un certain nombre d'entreprises représentatives ont vu le jour dans le domaine des petits médicaments à base d'acide nucléique. Outre-mer, Ionis, Alynlam et Sarepta sont en train de devenir trois médicaments majeurs à petits acides nucléiques.
Parmi eux, Alynlam est reconnu comme l'hégémon des médicaments ARNi. Actuellement, les quatre médicaments ARNi sur le marché dans le monde sont tous développés par la société et ses partenaires. En 2018, la société a lancé avec succès Onpattro, la première thérapie ARNi approuvée au monde, ce qui signifie également que la réalisation du prix Nobel est passée avec succès du concept à l'application clinique pratique. En 2021, Alnylam a enregistré un chiffre d'affaires de 662 millions de dollars en année pleine et a brièvement dépassé les 20 milliards de dollars de capitalisation boursière.
Ionis est un leader mondial dans la recherche et le développement de médicaments à base d'acides nucléiques antisens, avec un pipeline de plus de 40 produits en développement. Son médicament Spinraza (Nusinersen) a été approuvé pour la vente dans de nombreux pays du monde, y compris aux États-Unis et en Chine, et est le plus grand petit médicament à base d'acide nucléique au monde.
De plus, alors que la technologie de découverte de médicaments à base d'acides nucléiques devient de plus en plus mature, les géants pharmaceutiques Roche, Sanofi et Novartis ont également quitté le marché, à la recherche des prochaines opportunités de médicaments « blockbusters ».
Les médicaments à base d'acide nucléique à l'étranger battent leur plein et l'industrie nationale est également entrée dans une période de croissance rapide. En Chine, 24 petits candidats-médicaments à base d'acide nucléique sont entrés dans les essais cliniques, et la plupart des petites sociétés pharmaceutiques à base d'acide nucléique en sont encore au stade précoce de développement ou en croissance.
Parmi eux, l'entreprise nationale avec le plus de médicaments en phase clinique est Rebo Biotics, qui a 5 produits en phase clinique.
SR062 est le premier petit médicament à base d'acide nucléique national pour le traitement du diabète de type 2, développé par Ionis, recherche biologique arc-en-ciel, développement et coopération pour le traitement du diabète de type 2, actuellement au stade clinique de phase 2 domestique, devrait une fois toutes les deux semaines pour la médecine, réduire considérablement la fréquence de dosage, un tel traitement lent de la maladie pour le diabète a une signification clinique importante.
L'injection de RBD7022 est le premier médicament PCSK9siRNA domestique approuvé pour une utilisation clinique. Le médicament est un médicament ARNsi conjugué GalNAc pour l'hyperlipidémie, développé par Ribobio sur la base de la plateforme RIBOGalSTARTM avec des droits de propriété intellectuelle exclusifs. Les données des essais précliniques ont montré que le RBD7022 avait de bonnes caractéristiques de sécurité et un fort effet hypolipidémiant, et son effet hypolipidémiant a montré les caractéristiques d'un niveau hypolipidémiant stable et d'un effet durable. Après une seule administration, l'effet pouvait être maintenu pendant plusieurs mois et l'inhibition du LDL-C pouvait atteindre plus de 50 %.
RBD1016(SR016) est le premier médicament siARN anti-hépatite B basé sur la technologie de délivrance ciblée sur le foie GalNAc développée indépendamment par Rebobio en Chine, qui peut inhiber efficacement et à long terme l'antigène de surface de l'hépatite B et devrait permettre une guérison fonctionnelle de l'hépatite B chronique L'étude clinique de phase 1 en cours touche à sa fin.
SR063, le premier médicament ASO pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate positif à l'AR-V7, a des effets inhibiteurs sur le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) lié à la voie AR androgéno-dépendante et indépendante des androgènes. Actuellement, il a terminé l'étude clinique de phase 1 et mènera une étude clinique de phase 2a en Chine.
De plus, en 2012, une coentreprise, Rebo Quark, a été créée entre Rebo Bio et Quark. En 2020, Rebo Bio a acquis Rebo Quark en tant que filiale de contrôle et renommé Rebo Gul. La recherche et le développement ultérieurs du SR061 dans la zone sous licence sont dirigés et entrepris par Rebo Bio-. SR06 est un petit médicament à base d'acide nucléique qui se développe rapidement en Chine. C'est un médicament neuroprotecteur optique ciblant Caspase2. Sa première indication clinique est la neuropathie optique ischémique antérieure sans artérite (NAION), et il convient à de nombreuses indications ophtalmiques liées aux lésions du nerf optique, y compris le glaucome. SR061 est actuellement en cours d'analyse pour les données cliniques de phase 2/3 pour les indications NAION. Pour les indications du glaucome, des études cliniques de phase 2a ont été réalisées à l'étranger.
De plus, STP705, un leader dans le domaine de la thérapie ARNi des tumeurs, est le produit le plus avancé de Sunro, qui est entré dans les essais cliniques de phase 2 aux États-Unis. Il adopte deux stratégies d'ARNsi qui délivrent simultanément le TGF- 1 et le Cox-2 pour cibler les tissus tumoraux par injection intratulotorale. Les données publiées précédemment de l'essai intermédiaire de phase 2 ont montré une clairance complète à 100 % dans la cohorte de doses de 180- ug.
L'injection HT-101 est un médicament GalNAc-siRNA développé par Xing Yao Kunze, une filiale de Fosun Pharmaceutical, pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B. Dans les essais d'efficacité précliniques, une dose unique a réduit l'expression de plusieurs composants clés du virus de l'hépatite B et maintenu l'inhibition de la réplication virale pendant plus de 70 jours.
En 2021, grâce à l'acquisition de Tianlong Pharmaceutical, Yuekang Pharmaceutical a commencé à mettre en place activement des vaccins à ARNm et de petits médicaments à base d'acide nucléique, et à couper complètement le noyau de la voie de l'acide nucléique. Actuellement, le CT102, le petit acide nucléique le plus avancé, est un médicament à base d'acide nucléique antisens (ASO) ciblant le gène du récepteur humain de type 1 du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF1R) pour le traitement du carcinome hépatocellulaire primaire. L'étude clinique de phase 1 s'est achevée en janvier 2022 et l'essai clinique 2a a débuté en mars.
VIR-2218 est un siRNA administré par voie sous-cutanée ciblant le VHB introduit par Tensengbo. Il s'agit également du premier siARN clinique à inclure la technologie chemoplus de stabilisation améliorée pour améliorer la stabilité et minimiser l'activité hors cible, indiquée pour l'hépatite B.
